Molecular Cell |蔣爭(zhēng)凡課題組報(bào)道細(xì)胞凋亡維持“天然免疫沉默”機(jī)制
2019年3月13日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《Molecular Cell》在線發(fā)表了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔣爭(zhēng)凡研究組在天然免疫領(lǐng)域的最新研究成果——Apoptotic Caspases Suppress Type I Interferon Production via the Cleavage of cGAS, MAVS and IRF3.
外來(lái)病原體的入侵能夠激活宿主的天然免疫反應(yīng)，包括1）抗感染I-型干擾素等細(xì)胞因子的產(chǎn)生；2）炎性小體（inflammasome）的活化；3）細(xì)胞凋亡（apoptosis）活化以殺死被感染的細(xì)胞。雖然三者對(duì)于清除病原微生物都很重要，但任何一條通路的過(guò)度活化均會(huì)引起自身免疫疾病的發(fā)生，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（I-型干擾素過(guò)度產(chǎn)生）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（炎性因子過(guò)度產(chǎn)生）等，所以研究天然免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)調(diào)控具有重要的理論及實(shí)際意義。2017年，蔣爭(zhēng)凡課題組發(fā)表在《Immunity》中的工作發(fā)現(xiàn)了炎性小體活化后負(fù)調(diào)控I-型干擾素通路。病原微生物感染細(xì)胞并激活炎性小體后，被活化的炎性蛋白酶（Inflammatory caspases：Casp-1/-11/-4/-5）切割cGAS，抑制胞質(zhì)DNA誘導(dǎo)的I-型干擾素產(chǎn)生。炎性小體缺陷小鼠在DNA病毒刺激下產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，因而對(duì)病毒感染有更強(qiáng)的抵抗能力。
在本研究中，蔣爭(zhēng)凡課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)病原微生物感染導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡通路被活化時(shí)，可以激活多個(gè)凋亡效應(yīng)蛋白酶（Apoptotic effector caspases: Casp-3/-6/-7）?；罨牡蛲龅鞍酌盖懈疃鄺l天然免疫通路中的關(guān)鍵蛋白：cGAS, MAVS和IRF3，并使這些蛋白完全失活，以此負(fù)調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞內(nèi)cGAS-STING或者RIG-I-MAVS天然免疫通路的活化，避免細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生。與此相應(yīng)的是，Apoptotic caspase缺失的細(xì)胞和小鼠與野生型相比具有更強(qiáng)的抗病毒（DNA及RNA病毒）能力。其中，Casp-3發(fā)揮最為重要的調(diào)節(jié)作用。有趣的是，人體細(xì)胞中的Casp-7不發(fā)揮這種調(diào)控作用，而鼠源細(xì)胞Casp-7有作用，表明不同物種間免疫調(diào)控存在較大的差異。更有意義的是，為了保證MAVS這個(gè)關(guān)鍵蛋白的失活，細(xì)胞內(nèi)活化的Casp-3在MAVS的兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行切割，并且只有第一位點(diǎn)突變后，才到第二位點(diǎn)進(jìn)行切割；而在體外利用純化的Casp-3蛋白進(jìn)行體外切割時(shí)，Casp-3只能在第一位點(diǎn)切割，不能夠在第一位點(diǎn)突變后的MAVS中進(jìn)行第二位點(diǎn)的切割。這些結(jié)果為天然免疫信號(hào)通路間的相互調(diào)控，MAVS防止免疫過(guò)度及穩(wěn)態(tài)的維持提供了新的視角。
細(xì)胞凋亡在機(jī)體的生命進(jìn)程中無(wú)時(shí)無(wú)刻不在發(fā)生。細(xì)胞凋亡在胚胎發(fā)育階段清除多余的和已完成使命的細(xì)胞，如指/趾間結(jié)構(gòu)去除和尾巴的消失，保證胚胎的正常發(fā)育；在成年個(gè)體中清除衰老和病變的細(xì)胞，如皮膚細(xì)胞的脫落和消化道細(xì)胞的更替、泌乳后乳腺的消退及免疫細(xì)胞的陽(yáng)/陰性選擇，維持器官細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡，保證機(jī)體的健康。這些隨時(shí)都在發(fā)生的細(xì)胞凋亡與其它所有類型細(xì)胞死亡都不同的是：細(xì)胞凋亡不引起天然免疫的活化，即死亡細(xì)胞保持“天然免疫沉默”。這樣的“免疫沉默”對(duì)于機(jī)體的正常生理活動(dòng)是至關(guān)重要的。否則胚胎無(wú)法正常發(fā)育，而成年個(gè)體則會(huì)始終處于發(fā)炎狀態(tài)。以往的多項(xiàng)研究表明，細(xì)胞凋亡過(guò)程中線粒體DNA（mtDNA）會(huì)伴隨細(xì)胞色素c被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，而這些胞質(zhì)中的mtDNA會(huì)強(qiáng)烈激活cGAS-STING通路，產(chǎn)生I-型干擾素并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。因此，細(xì)胞凋亡如何維持“天然免疫沉默”是一個(gè)非常有意義的、懸而未決的科學(xué)問(wèn)題。2014年，Richard Flavell團(tuán)隊(duì)及Benjamin Kile團(tuán)隊(duì)在《Cell》發(fā)表的兩篇文章同時(shí)指出Apoptotic caspases在此過(guò)程中起關(guān)鍵作用，但是具體機(jī)制不清楚。蔣爭(zhēng)凡課題組的上述發(fā)現(xiàn)表明，凋亡活化的Casp-3/-6/-7通過(guò)切割cGAS和IRF3有效阻斷mtDNA誘導(dǎo)的cGAS-STING活化，進(jìn)而避免I-型干擾素產(chǎn)生及炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，切割MAVS和IRF3則能完全阻斷RIG-I-MAVS介導(dǎo)的天然免疫活化。這些結(jié)果很好地解釋了細(xì)胞凋亡如何保證“天然免疫沉默”這個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題。
以上結(jié)果進(jìn)一步證明病原微生物感染細(xì)胞后激活的①I-型干擾素產(chǎn)生、②細(xì)胞凋亡與③炎癥小體活化三者之間存在互相制約的精密調(diào)節(jié)，為天然免疫穩(wěn)態(tài)維持及自身免疫疾病的治療提供了理論依據(jù)。同時(shí)提示人們?cè)谂R床使用各類Caspase抑制劑時(shí)，需充分考慮Caspase被抑制后可能產(chǎn)生的不當(dāng)?shù)拿庖呋罨?；而另一方面，Caspase抑制劑有可能作為新型的免疫促進(jìn)劑。
2013級(jí)生科院博士生寧小涵、2010級(jí)PTN博士生王宇濤（已畢業(yè)）和2016級(jí)CLS博士生景淼為論文的共同第一作者，生命科學(xué)學(xué)院/北大--清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的蔣爭(zhēng)凡教授為通訊作者。北京大學(xué)人民醫(yī)院黃曉軍教授和路易斯安那州立大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院Ji-Ming Feng（馮繼明）教授參與了本項(xiàng)目的研究。本研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目、北京大學(xué)“細(xì)胞增殖與分化”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及“北大--清華生命科學(xué)聯(lián)合中心”的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.02.013
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