戚世乾研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合清華閆創(chuàng)業(yè)教授團(tuán)隊(duì)在PNAS發(fā)表研究論文，揭示C9orf72復(fù)合體結(jié)構(gòu)和全新功能
近日,我院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室戚世乾研究員團(tuán)隊(duì)和清華大學(xué)閆創(chuàng)業(yè)教授合作在PNAS期刊（IF：9.580）上發(fā)表題為Cryo-EM structure of C9ORF72-SMCR8-WDR41 reveals the role as a GAP for Rab8a and Rab11a的研究論文。該論文率先報(bào)道了人源C9ORF72-SMCR8-WDR41（CSW）蛋白復(fù)合體精細(xì)三維空間結(jié)構(gòu)，并且首次揭示了CSW復(fù)合體激活下游小G蛋白的分子機(jī)理。
肌萎縮性側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）和額顳葉性癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）都屬于神經(jīng)退行性疾病，研究發(fā)現(xiàn)C9ORF72（chromosome 9 open reading frame 72）中六核苷酸重復(fù)序列（GGGGCC）的大量擴(kuò)增是ALS和FTD的遺傳學(xué)病因，但是具體的致病機(jī)制還不清晰。近年來(lái)的研究表明C9ORF72能與SMCR8（Smith-Magenis syndrome chromosomal region candidate gene 8）和WDR41（WD40 repeat-containing protein 41）一起形成穩(wěn)定的復(fù)合體（CSW復(fù)合體），該復(fù)合體可以調(diào)節(jié)自噬。自噬是細(xì)胞內(nèi)降解較大蛋白聚集體的唯一途徑，而蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)是ALS和FTD的關(guān)鍵病理特征。隨著研究的深入，科研工作者證實(shí)CSW復(fù)合體可能在自噬過(guò)程中發(fā)揮著多重作用，包括介導(dǎo)ULK1和Rab GTPases的活性，因此該復(fù)合體可能通過(guò)調(diào)控自噬和膜運(yùn)輸來(lái)清除神經(jīng)元中的蛋白聚集體，但具體的調(diào)控機(jī)制還不清晰，并且該復(fù)合體的具體生理功能仍然不明確。
在該論文的研究中，作者通過(guò)冷凍電鏡和Rab活性分析等生化實(shí)驗(yàn)探究了其功能，取得較新的研究結(jié)果：報(bào)道了人源CSW復(fù)合體近原子分辨率的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)；證明了CSW復(fù)合體是一個(gè)二聚體：復(fù)合體內(nèi)三個(gè)亞基的摩爾比為2:2:2，不是之前文獻(xiàn)中認(rèn)為的1:1:1；闡釋了CSW復(fù)合體中兩個(gè)CSW原體二聚化的機(jī)制：二聚化是由C9ORF72 C端區(qū)域和SMCR8的DENN結(jié)構(gòu)域共同介導(dǎo)的，這種結(jié)合方式以前還未在DENN結(jié)構(gòu)域中觀察到過(guò)；明確了CSW原體的組裝機(jī)制：WDR41通過(guò)C端α螺旋和SMCR8的DENN結(jié)構(gòu)域結(jié)合，WDR41和C9ORF72之間沒(méi)有直接的相互作用；該論文首次證明了CSW復(fù)合體對(duì)Rab8a和Rab11a具有GAP活性，且鑒定出SMCR8的Arg147是負(fù)責(zé)其GAP催化活性的“arginine finger”。 這些創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)對(duì)于進(jìn)一步研究CSW復(fù)合體的生理功能及其異常導(dǎo)致相關(guān)疾病發(fā)生的分子機(jī)制具有重要的指導(dǎo)意義。
CSW復(fù)合體冷凍電鏡結(jié)構(gòu)及其對(duì)Rab的調(diào)控模型。（A）CSW復(fù)合體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。（B）CSW原體的組裝機(jī)制。（C）CSW復(fù)合體對(duì)Rab的調(diào)控模型。
華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士研究生唐丹和碩士研究生盛靖雯、徐良婷為并列第一作者，華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的戚世乾研究員和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院閆創(chuàng)業(yè)教授為通訊作者,四川大學(xué)華西醫(yī)院為第一單位。
原文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/04/16/2002110117
作者：沈國(guó)波編輯：史杰蔚 周亮來(lái)源：生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
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