Circulation Research封面|王世強(qiáng)組與合作者發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控心臟活動(dòng)的新原理
2019年4月26日，心血管研究高級(jí)期刊Circulation Research的封面論文（圖1）以“β2-Adrenergic Stimulation Compartmentalizes β1 Signaling into Nanoscale Local Domains by targeting the C-terminus of β1-adrenoceptors”為題，報(bào)導(dǎo)了王世強(qiáng)教授組與肖瑞平教授組合作完成的關(guān)于腎上腺素受體調(diào)控心臟活動(dòng)基本機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)，β2腎上腺素受體刺激能將原本廣域的β1受體信號(hào)阻隔于納米尺度的膜下微區(qū)，并由此提出越界阻隔（offside compartmentalization）的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)新概念。Circulation Research的“In this Issue”亮點(diǎn)點(diǎn)評(píng)指出，對(duì)b受體亞型互作的認(rèn)識(shí)將為心血管新藥開發(fā)提供有價(jià)值的新思路。
圖1 2019年4月26日Circulation Research封面
β腎上腺素受體（簡稱β受體）是最經(jīng)典的G蛋白耦聯(lián)受體，在心血管功能調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。心室肌細(xì)胞主要有β1和β2兩種β受體亞型。其中β1受體與Gs蛋白耦聯(lián)，通過廣域的cAMP（圖1小白孩）-蛋白激酶A信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，既磷酸化細(xì)胞膜鈣通道增強(qiáng)鈣內(nèi)流，又磷酸化RyR2鈣釋放通道和肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵以增強(qiáng)胞內(nèi)鈣釋放和鈣回收，從而大幅增強(qiáng)心臟收縮力。而β2受體同時(shí)與Gs和Gi耦聯(lián)，其信號(hào)被磷酸二酯酶PDE4（圖1小藍(lán)孩）阻隔（compartmentalize）在膜下微區(qū)，不能調(diào)控肌質(zhì)網(wǎng)功能，因此對(duì)心臟收縮力貢獻(xiàn)很少。長期以來，心肌細(xì)胞中β2受體為什么而存在一直困惑著心臟調(diào)控的研究領(lǐng)域。本文第一作者楊華乾在王世強(qiáng)教授實(shí)驗(yàn)室攻讀博士學(xué)位期間，驚奇地發(fā)現(xiàn)在β2受體激活的情況下，β1受體竟然失去了原有的對(duì)肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放和心肌細(xì)胞收縮的調(diào)控能力。通過多位同學(xué)近10年的探索，王世強(qiáng)教授實(shí)驗(yàn)室與肖瑞平教授、張巖合作，系統(tǒng)闡明了β2受體“隱秘的”阻隔β1信號(hào)的重要功能，稱之為越界阻隔（offside compartmentalization）。
通過綜合運(yùn)用電生理、免疫電鏡、細(xì)胞和分子生物學(xué)技術(shù)以及多種基因敲入和敲除模型，文章闡明，β2受體通過激活G蛋白耦聯(lián)受體激酶GRK2，磷酸化了β1受體的C末端，使β1受體獲得了通過βarrestin-1募集磷酸二酯酶PDE4的能力。PDE4通過降解cAMP，將原本可廣域傳播的β1-cAMP信號(hào)阻隔在納米尺度的膜下微區(qū)之內(nèi)。這樣，雖然細(xì)胞膜鈣通道依然被磷酸化，但cAMP信號(hào)卻不能到達(dá)距細(xì)胞膜只有幾納米的鈣釋放通道RyR2的磷酸化位點(diǎn)，從而抑制了β1受體的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（圖2）。
圖2. 原本廣域的β1-cAMP信號(hào)（左）因β2受體的越界阻隔被困于膜下納米微區(qū)（右）
血液-組織液存在一定水平的腎上腺素和去甲腎上腺素等兒茶酚胺物質(zhì)。根據(jù)上述新發(fā)現(xiàn)，腎上腺素對(duì)β2受體的激活作用使β1受體的下游信號(hào)處于被阻隔抑制的狀態(tài)，有效地防止了β1受體被血液循環(huán)中的兒茶酚胺緊張性激活而產(chǎn)生的自由基、細(xì)胞凋亡等毒性作用。這種“負(fù)前饋”調(diào)控機(jī)制有利于保護(hù)心肌細(xì)胞免受損傷。當(dāng)交感神經(jīng)興奮時(shí)，交感神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)β1受體的壓倒性激活可突破β2受體帶來的信號(hào)阻隔，從而使機(jī)體能夠根據(jù)應(yīng)激過程的即時(shí)需要敏銳地上調(diào)心臟的泵血能力。這是應(yīng)激狀態(tài)下心臟調(diào)控的新理論，將為闡明和防治心律失常、心力衰竭、心臟衰老等涉及β受體活動(dòng)的心臟疾患提供新思路。
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