我院蔣若天教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊Science Translational Medicine上發(fā)表研究論文
近日，我院麻醉與危重急救研究室/麻醉轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心蔣若天教授團(tuán)隊(duì)與華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陽(yáng)懷宇教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊Science Translational Medicine（IF:17.161）雜志在線發(fā)表了題為Selective activation of TWIK-related acid-sensitive K+ 3 subunit–containing channels is analgesic in rodent models的研究論文，報(bào)道了首個(gè)TASK-3選擇性激動(dòng)劑CHET3及其作為新型鎮(zhèn)痛藥物的潛力。
我院蔣若天教授和華東師范大學(xué)陽(yáng)懷宇教授為該論文共同通訊作者。我院麻醉與危重急救研究室廖萍碩士、上海藥物所仇運(yùn)廣、華東師大莫奕青和傅杰、我院麻醉與危重急救研究室宋振鵬博士和黃路博士研究生為共同第一作者。四川大學(xué)華西醫(yī)院為第一單位。安徽醫(yī)科大學(xué)沈兵教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李偉廣研究員、上海大學(xué)肖俊杰教授和上海藥物所高召兵研究員等課題組參與了該工作。
全球大約20-50%的人群正經(jīng)受疼痛的困擾，阿片類(lèi)藥物是目前運(yùn)用于急慢性疼痛的主要鎮(zhèn)痛藥物，但該類(lèi)藥物的副作用如耐受性、依耐性和成癮性等也給社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān),因此尋找新的鎮(zhèn)痛靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)新的鎮(zhèn)痛藥物變得極為迫切。雙孔鉀離子通道（K2P）可通過(guò)產(chǎn)生背景鉀電流以影響細(xì)胞的靜息膜電位，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的興奮性。有效地激活K2P可以阻斷疼痛電信號(hào)在傷害性感受神經(jīng)元的傳導(dǎo),故其成為近年來(lái)廣泛研究的一類(lèi)潛在鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)。TASK-3通道是K2P家族的一員，在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達(dá)，且TASK-3通道可參與冷覺(jué)的感受。由于目前缺少選擇性的藥理工具，TASK-3通道在疼痛過(guò)程中的作用以及其可能鎮(zhèn)痛的機(jī)制知之甚少。
為獲得TASK-3選擇性激動(dòng)劑，研究團(tuán)隊(duì)首先預(yù)測(cè)了TASK-3通道中存在一個(gè)潛在藥物結(jié)合口袋，并針對(duì)該口袋設(shè)計(jì)獲得了TASK-3通道的變構(gòu)激動(dòng)劑CHET3。CHET3對(duì)TASK-3通道具有高度選擇性。研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用生物理論計(jì)算和電生理實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的手段，提出了CHET3激動(dòng)TASK-3的分子機(jī)制并開(kāi)展了TASK-3的靶標(biāo)功能研究。在多個(gè)大小鼠急性和慢性痛模型中，CHET3表現(xiàn)出對(duì)冷、熱和機(jī)械痛敏都有抑制作用，提示CHET3是能抗多種疼痛的先導(dǎo)化合物。接著團(tuán)隊(duì)從化學(xué)生物學(xué)和基因手段兩方面驗(yàn)證了CHET3的鎮(zhèn)痛功能是通過(guò)作用于TASK-3通道實(shí)現(xiàn)的（on-target 驗(yàn)證），排除其脫靶（off-target）可能性，從而確認(rèn)TASK-3通道是鎮(zhèn)痛新靶標(biāo)。團(tuán)隊(duì)還利用RNAscope技術(shù)、電生理和鈣成像手段，闡釋了TASK-3介導(dǎo)的背景K+電流調(diào)控背根神經(jīng)節(jié)（DRG）傷害性感受器神經(jīng)元的細(xì)胞興奮性的作用機(jī)制。除此之外，還評(píng)估了CHET3潛在的毒副作用。目前結(jié)果提示CHET3系統(tǒng)給藥后并沒(méi)有引起大小鼠明顯的心血管、運(yùn)動(dòng)或呼吸功能失常。
本研究報(bào)道了首個(gè)TASK-3選擇性激動(dòng)劑CHET3，并基于該小分子系統(tǒng)地評(píng)估了TASK-3作為新鎮(zhèn)痛靶標(biāo)的潛力，激動(dòng)TASK-3可以降低傷害性感覺(jué)神經(jīng)元興奮性，從而抑制多種疼痛，為臨床開(kāi)發(fā)非阿片類(lèi)的新型鎮(zhèn)痛藥物提供了新思路。
全文鏈接：https://stm.sciencemag.org/content/11/519/eaaw8434
作者：廖大清編輯：史杰蔚 周亮來(lái)源：科研二支部 麻醉與危重急救研究室
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