生物物理學(xué)研究團隊揭示蛋白質(zhì)翻譯后修飾調(diào)控細胞通路選擇機制
2018年9月3日和10月8日，浙江大學(xué)農(nóng)學(xué)院生物物理學(xué)研究團隊先后在國際知名期刊Journal of Molecular Cell Biology（IF5=6.825）和Nucleic Acids Research（IF5=10.235）上在線發(fā)表題為“SUMO-1 modification of?FEN1?facilitates its interaction with Rad9-Rad1-Hus1 to counteract DNA replication stress”和“Structural basis of 5′ flap recognition and methylation-based regulation of human flap endonuclease”的研究論文。
FEN1（flap endonuclease 1）蛋白是進化中高度保守的一類結(jié)構(gòu)特異性核酸內(nèi)切酶，其在DNA復(fù)制（岡崎片段成熟）、DNA損傷修復(fù)和端粒穩(wěn)定性等多種途徑中都起著舉足輕重的作用。FEN1蛋白具有多種不同的翻譯后修飾類型，調(diào)控了其生化活性以及細胞的定位。研究表明FEN1蛋白的甲基化修飾和磷酸化修飾存在著一定的拮抗作用，但是其具體的分子機制尚不清晰。課題組通過分析模擬該蛋白的甲基化修飾，發(fā)現(xiàn)參與其DNA結(jié)合的β-pin區(qū)域會發(fā)生loop-to-helix的構(gòu)象變化，幾乎完全抑制了FEN1蛋白的缺口切割活性。此外，該區(qū)域還參與了FEN1的蛋白互作，與PCNA和9-1-1等支架蛋白的結(jié)合與解離相關(guān)。另一方面，課題組還鑒定到了FEN1蛋白的1型SUMO化修飾位點，并發(fā)現(xiàn)該修飾類型受FEN1蛋白的磷酸化修飾水平影響，進而使其與PCNA和9-1-1的結(jié)合能力出現(xiàn)與甲基化修飾后相反的效果。這兩組研究結(jié)果進一步闡明了細胞是如何通過改變FEN1蛋白的翻譯后修飾水平來調(diào)控其與不同的蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用，進而招募其參與到不同的代謝途徑（如DNA復(fù)制和DNA修復(fù)）當(dāng)中，發(fā)揮其應(yīng)有的活性，進而維持基因組的穩(wěn)定性。
徐虹博士為兩文的通訊作者和第一作者，博士生石蓉懿為兩文的共同第一作者，沈炳輝教授、華躍進教授和趙燁教授分別為兩文的通訊作者。研究得到了國家重大科學(xué)研究計劃、國家自然科學(xué)基金和浙江省杰出青年科學(xué)基金等項目的資助。
（核農(nóng)所供稿）
全文鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30184152
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