生物治療國家重點實驗室肖波教授、陳米娜副研究員團隊在《Cell Death & Differentiation》發(fā)表重要學(xué)術(shù)論文
9月30日，國際知名學(xué)術(shù)期刊《Cell Death & Differentiation》（影響因子：8.086）在線發(fā)表我院生物治療國家重點實驗室肖波教授、陳米娜副研究員課題組文章“LanCL1 promotes motor neuron survival and extends the lifespan of amyotrophic lateral sclerosis mice”。論文第一作者為譚泓琳、陳米娜，通訊作者為陳米娜、肖波，第一作者單位是我院生物治療國家重點實驗室神經(jīng)發(fā)育與代謝研究室。
大量研究表明，氧化應(yīng)激及神經(jīng)元死亡是多種神經(jīng)退行性疾病的重要發(fā)病機制，如肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、衰老（Aging）、阿爾茨海默癥（AD）和帕金森癥（PD）等。因此，闡明如何保護神經(jīng)細胞抵抗氧化應(yīng)激，對多種神經(jīng)退行性疾病的防治具有重要意義。肖波教授、陳米娜副研究員課題組的前期工作揭示了羊毛硫氨酸合成酶C-樣蛋白1（LanCL1）是促進神經(jīng)元存活的關(guān)鍵分子，具有和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GSTs）類似的清除活性氧（ROS）的酶活性。遺傳缺失LanCL1導(dǎo)致大腦發(fā)生氧化損傷進而引起神經(jīng)細胞凋亡并丟失，而過表達LanCL1則能夠保護神經(jīng)元抵抗氧化應(yīng)激。在此基礎(chǔ)上，進一步推測LanCL1很可能對神經(jīng)退行性疾病起緩解或治療作用?；诖?，該課題組將目光聚焦于一種致殘致命的神經(jīng)退行性疾病——肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。ALS一個重要特征是運動神經(jīng)元死亡，且到目前為止治療效果仍不理想。
在本項研究中，課題組成員譚泓琳博士等利用基因修飾動物模型，在SOD1G93A轉(zhuǎn)基因的ALS模型小鼠中特異性過表達LanCL1。通過生物化學(xué)、分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)以及行為學(xué)等研究表明，在ALS模型小鼠中過表達LanCL1明顯延長小鼠壽命、延遲疾病發(fā)生、減緩疾病進展，改善運動能力。相反地，CNS特異性缺失LanCL1會引起神經(jīng)退行性表型，包括運動神經(jīng)元丟失、神經(jīng)炎癥和氧化損傷。進一步研究表明，LanCL1是一個新的AKT活性正向調(diào)節(jié)分子。遺傳性敲除LanCL1將導(dǎo)致AKT磷酸化水平降低，而其過表達則促使AKT活性增加并能恢復(fù)ALS模型小鼠中下降的AKT活性，進而實現(xiàn)對運動神經(jīng)元的保護作用。以上發(fā)現(xiàn)表明，LanCL1不僅可以通過清除活性氧的方式保護神經(jīng)元，還能通過正向調(diào)節(jié)AKT磷酸化的方式促進神經(jīng)元存活。這些發(fā)現(xiàn)將為ALS的治療提供新的思路。
此前研究揭示LanCL1是一個細胞特異性的、比其它絕大多數(shù)抗氧化基因更加重要的神經(jīng)元氧化防御基因，而本文進一步揭示了LanCL1在運動神經(jīng)元保護以及ALS發(fā)病和治療中的重要作用。該研究表明，LanCL1在神經(jīng)退行性疾病中的轉(zhuǎn)化治療（Translational therapy）可能具有較大潛力。但到目前為止，LanCL家族成員的功能仍然只揭示了很少一部分，更多功能和應(yīng)用潛能仍需進行深入探索。
該工作獲得我院神經(jīng)內(nèi)科商慧芳教授課題組以及美國約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系Paul F. Worley教授實驗室的大力支持和幫助，并得到國家自然基金委重點和面上項目以及中國博士后基金經(jīng)費的大力資助。
全文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41418-019-0422-6
作者：崔義元編輯：史杰蔚 周亮來源：神經(jīng)發(fā)育與代謝研究室
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