2019年2月21日，重要國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》發(fā)表北京大學(xué)饒毅教授實(shí)驗(yàn)室的論文:“化學(xué)連接組學(xué)：繪制果蠅的化學(xué)傳遞圖譜”。 其摘要中明確提出“化學(xué)連接組是一個(gè)新概念，化學(xué)連接組學(xué)是一個(gè)新途徑，應(yīng)用于果蠅的相關(guān)工具是強(qiáng)有力的資源”。 通過物理光學(xué)成像、化學(xué)、分子生物、遺傳學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)等學(xué)多學(xué)科交叉，創(chuàng)造了在同一篇論文中出現(xiàn)新概念、新途徑和新資源三者合一的罕見范例。國(guó)際專家稱為“有遠(yuǎn)見”、“杰作”。
文章以與眾不同的“我們定義‘化學(xué)連接組’”為開始。文章指出：雖然對(duì)部分的單個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體有很多研究，但迄今對(duì)全部遞質(zhì)及其受體作為整體的重要性認(rèn)識(shí)不足，化學(xué)連接組是反映其生物學(xué)整體重要性的新概念；化學(xué)連接組學(xué)新途徑是將化學(xué)連接組作為具有生物學(xué)意義的入口剖析行為和認(rèn)知的神經(jīng)環(huán)路；應(yīng)該制造與化學(xué)連接組相關(guān)的基因修飾動(dòng)物品系，普遍用于行為和認(rèn)知的分子研究及其環(huán)路的遺傳解析。
生物學(xué)常見在不同生物學(xué)過程中的作用研究已發(fā)現(xiàn)的分子（或其化學(xué)修飾），更好的是發(fā)現(xiàn)新的分子、或新的生物學(xué)過程，而其中較少的能夠達(dá)到提出概念的程度。技術(shù)上，常見將新技術(shù)推廣使用于不同生物學(xué)問題、或改進(jìn)技術(shù)（如我國(guó)近年大量推廣和改進(jìn)基因修飾技術(shù)），較少發(fā)明新技術(shù)，而更少提出新途徑。國(guó)際科學(xué)前沿罕見同時(shí)推出新概念、新途徑和強(qiáng)有力資源，而我國(guó)大部分領(lǐng)域領(lǐng)域在國(guó)外概念框架下而極少提新概念、在國(guó)外開辟的途徑上前進(jìn)而難以獨(dú)創(chuàng)新途徑、通過引進(jìn)國(guó)外資源為基礎(chǔ)開展研究而少有制造科學(xué)研究資源與世界共享。
饒毅實(shí)驗(yàn)室論文的新概念為“化學(xué)連接組”（chemoconnectome，簡(jiǎn)稱CCT）。現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)關(guān)鍵問題之一是神經(jīng)系統(tǒng)如何連接、連接如何起功能作用、在不同狀態(tài)（如學(xué)習(xí)記憶、或疾?。┲羞B接組是否改變。以往的連接組以物理空間測(cè)度定義，而化學(xué)連接組是以神經(jīng)傳遞信息的化學(xué)分子定義來定義連接組。已知信息在神經(jīng)纖維上是電傳導(dǎo)，而信息在神經(jīng)細(xì)胞之間、神經(jīng)細(xì)胞與其他細(xì)胞之間是化學(xué)傳導(dǎo)，其分子為神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)、神經(jīng)肽等。長(zhǎng)期以來，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的研究局限于研究一個(gè)、或少數(shù)幾個(gè)遞質(zhì)或受體。饒毅提出的化學(xué)連接組，是一個(gè)動(dòng)物體內(nèi)所有的神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)、神經(jīng)肽及其受體作為整體的概念。論文的新途徑為“化學(xué)連接組學(xué)”（chemoconnectomics），它是建立在化學(xué)連接組概念之上、結(jié)合分子生物學(xué)和遺傳學(xué)方法的研究途徑，并有助于切入化學(xué)連接通路。論文的新資源是為開展化學(xué)連接組學(xué)，饒毅實(shí)驗(yàn)室通過分子生物學(xué)和遺傳學(xué)制作了逾百個(gè)果蠅基因的數(shù)百株基因修飾的品系，提供了實(shí)現(xiàn)化學(xué)連接組學(xué)所必需的資源，而其設(shè)計(jì)和制造對(duì)應(yīng)用至關(guān)重要。經(jīng)過饒毅實(shí)驗(yàn)室多個(gè)研究生、博士后14年的努力，在以往6篇研究單個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)的論文之后，以鄧博文為第一作者的文章是這一系列工作的第7篇論文。
眾所周知腦對(duì)人類的重要性，人類長(zhǎng)期夢(mèng)寐以求揭開腦的奧秘，并希望改善人類健康。為此，北京大學(xué)獲得國(guó)際友人捐贈(zèng)后于2012年成立北大麥戈文腦研究所，美國(guó)總體奧巴馬于2013年推出美國(guó)的腦計(jì)劃，北京市于2018年3月成立了北京腦科學(xué)中心。饒毅為北大腦研究所和北京腦中心的負(fù)責(zé)人。
腦的功能依賴其環(huán)路連接，神經(jīng)環(huán)路實(shí)現(xiàn)各種行為、認(rèn)知、思維?？茖W(xué)家們非常希望有普遍的方法剖析神經(jīng)環(huán)路。一個(gè)動(dòng)物全部的神經(jīng)連接稱為連接組，研究連接組的科學(xué)為連接組學(xué)。此前，已經(jīng)有三類連接組：微觀連接組，主要以電子顯微鏡重構(gòu)神經(jīng)環(huán)路；介觀連接組，主要以注射在特定促進(jìn)子調(diào)節(jié)表達(dá)基因的病毒；宏觀連接組，主要以功能核磁共振為基礎(chǔ)顯示人腦大尺度的連接。這些方法分別有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。電子顯微鏡分辨率高，但因此圖像數(shù)據(jù)量巨大，以前只有302個(gè)神經(jīng)元的線蟲有電子顯微鏡重構(gòu)的連接組，而電鏡方法不可能進(jìn)行分子或細(xì)胞活性的操縱，從而不能研究功能。2018年美國(guó)科學(xué)家發(fā)表的果蠅電鏡重構(gòu)，用了2100萬張圖片，還只能分析其部分而不能完全分析其十萬左右全腦。而通常通過病毒研究的介觀連接組，可以影響分子和細(xì)胞，但不清楚一個(gè)小如鼠腦需要注射多少個(gè)點(diǎn)才飽和，更不清楚一個(gè)注射位點(diǎn)究竟需要多少個(gè)調(diào)節(jié)元素才能包含所有的細(xì)胞。核磁共振成像的優(yōu)點(diǎn)是可以無創(chuàng)性研究人腦，但分辨率太低，也難以觀察分子，無法操縱分子和細(xì)胞的活性，從而不能在分子和細(xì)胞水平研究功能。
饒毅提出了化學(xué)連接組的概念，十四年以來逾12位研究生、一位博士后參與開發(fā)和實(shí)現(xiàn)了化學(xué)連接組學(xué)。它在揭示腦的構(gòu)成和神經(jīng)環(huán)路方面不僅與已有連接組學(xué)互補(bǔ)，而且有明顯優(yōu)勢(shì)。它在揭示基因與行為和認(rèn)知的分子機(jī)理方面，與隨機(jī)遺傳突變篩選互補(bǔ)、并有專注神經(jīng)信號(hào)的優(yōu)勢(shì)，這一優(yōu)勢(shì)原則上也應(yīng)可在哺乳類實(shí)現(xiàn)，還將克服迄今難以實(shí)現(xiàn)的系統(tǒng)研究參與哺乳類行為和認(rèn)知的基因的障礙。
神經(jīng)傳遞信號(hào)的主要是通過化學(xué)傳遞，也就是一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞釋放稱為“神經(jīng)遞質(zhì)”的化學(xué)分子，作用于下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞（或其他靶細(xì)胞，如骨骼肌、心臟、血管等）而調(diào)節(jié)后者的活動(dòng)（如興奮、抑制、收縮、舒張等）。神經(jīng)細(xì)胞與下一個(gè)細(xì)胞的信息交流部分稱為突觸。突觸前的神經(jīng)細(xì)胞合成神經(jīng)遞質(zhì)，而突觸后的細(xì)胞合成其受體蛋白質(zhì)、表達(dá)在細(xì)胞膜。這樣，突觸前釋放的神經(jīng)遞質(zhì)彌散到突觸后，結(jié)合于細(xì)胞膜表面的受體蛋白，從而調(diào)節(jié)下一個(gè)細(xì)胞。一個(gè)細(xì)胞可以有多種受體，從而傳送不同信號(hào)。這一過程稱為“化學(xué)傳遞”，是神經(jīng)生物學(xué)的基石。
闡明和發(fā)展“化學(xué)傳遞學(xué)說”的科學(xué)家包括1936年諾獎(jiǎng)得主英國(guó)藥理學(xué)家Henry Dale和德國(guó)生理學(xué)家Otto Loewi、1970年諾獎(jiǎng)得主瑞典藥理學(xué)家Ulf von Euler、英國(guó)生理學(xué)家Bernard Katz和美國(guó)生化學(xué)家Julius Axelrod等。繼續(xù)研究化學(xué)傳遞具體步驟（囊泡分泌）分子機(jī)理的科學(xué)家包括2013年諾獎(jiǎng)得主、德裔美國(guó)科學(xué)家Thomas Südhof等?；瘜W(xué)傳遞是重要腦功能的關(guān)鍵基礎(chǔ)，如2013年諾獎(jiǎng)得主、美國(guó)猶太神經(jīng)生物學(xué)家Eric Kandel等長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)傳遞的可塑性是學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)。在化學(xué)傳遞學(xué)說基礎(chǔ)上研究腦疾病的包括2000年諾獎(jiǎng)得主瑞典藥理學(xué)家Avid Carlsson，揭示巴金森氏并緣于合成神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而可以用左旋多巴治療巴金森病。化學(xué)傳遞很大程度影響了現(xiàn)代藥物工業(yè)，神經(jīng)遞質(zhì)的受體主要有兩類，占多數(shù)的一類為GPCR，而GPCR是今天百分之30以上處方藥的靶點(diǎn)，其中遠(yuǎn)超出神經(jīng)、精神疾病，例如心血管疾病的重要藥物也是GPCR的抑制劑，腸道疾病也用調(diào)節(jié)GPCR活性的藥物分子。英國(guó)藥理學(xué)家James Black因?yàn)楦倪M(jìn)治療心血管疾病和胃腸道疾病的GPCR抑制劑而獲1988年諾獎(jiǎng)。
果蠅是生物學(xué)重要模式，自從摩爾根將果蠅發(fā)展成為重要的遺傳學(xué)模式生物之后一百年來，多次為生物學(xué)做出重要貢獻(xiàn)，例如摩爾根因?yàn)橛霉壯芯窟z傳學(xué)原理獲1933年諾獎(jiǎng)，摩爾根的學(xué)生Muller因?yàn)橛霉壈l(fā)現(xiàn)射線導(dǎo)致遺傳突變獲1947年，德國(guó)和美國(guó)科學(xué)家用果蠅研究胚胎發(fā)育的基因獲1995年諾獎(jiǎng)，法國(guó)科學(xué)家Jules Hoffman因?yàn)橛霉壈l(fā)現(xiàn)天然免疫的基因貢獻(xiàn)獲2011年諾獎(jiǎng)，美國(guó)三位科學(xué)家因?yàn)橛霉壯芯可镧姷姆肿踊A(chǔ)獲2017年諾獎(jiǎng)?？茖W(xué)院用果蠅進(jìn)行的研究遙遙領(lǐng)先其他生物，帶來突破，常常刺激用其他生物的研究，包括哺乳類和人的研究?？梢灶A(yù)計(jì)，饒毅實(shí)驗(yàn)室用果蠅開創(chuàng)的化學(xué)連接組研究，也將刺激科學(xué)界用哺乳類研究化學(xué)連接組，成為神經(jīng)連接研究的核心之一。
為了全面、系統(tǒng)研究化學(xué)連接組，饒毅實(shí)驗(yàn)室通過基因修飾神經(jīng)遞質(zhì)及其受體相關(guān)的基因，既可以追蹤所有神經(jīng)遞質(zhì)（和神經(jīng)調(diào)質(zhì)）、及其受體，也可以操縱這些基因，還可以操縱表達(dá)相關(guān)基因的神經(jīng)細(xì)胞，從而在分子和細(xì)胞水平重構(gòu)神經(jīng)細(xì)胞的功能連接，而且確定其中參與的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體。
自2005年起，饒實(shí)驗(yàn)室研究果蠅的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體。第一位是清華本科畢業(yè)的周傳，作為中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所的研究生，他在饒毅當(dāng)時(shí)新成立的位于北京生命科學(xué)研究所的實(shí)驗(yàn)室從事研究。他研究了果蠅的神經(jīng)遞質(zhì)蟑胺參與果蠅打架與求偶，結(jié)果分別于2008年發(fā)表于《自然 神經(jīng)科學(xué)》、2012年發(fā)表于《神經(jīng)科學(xué)雜志》。饒實(shí)驗(yàn)室的博士后劉琰于2011年在《自然》發(fā)表老鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺調(diào)節(jié)雄鼠性偏好行為，研究生張莎莎于2013年在《美國(guó)科學(xué)院院刊》發(fā)表五羥色胺調(diào)控雌鼠性偏好行為。此后，饒實(shí)驗(yàn)室砥礪前行埋頭探索、推進(jìn)重大研究，他們創(chuàng)新發(fā)力從研究單個(gè)基因向制備所有神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的CCT。博士后黃娟從美國(guó)匹茨堡到北京大學(xué)饒實(shí)驗(yàn)室用當(dāng)時(shí)的Ends-Out和Ends-In技術(shù)敲除和敲入果蠅基因。2012年國(guó)外發(fā)明CRISPR-CAS9基因修飾技術(shù)后，饒實(shí)驗(yàn)室很快開始應(yīng)用。鄧博文、李祺、劉新星、曹越、李冰峰、錢永軍、周恩興、戴熙慧敏、毛仁波先后加入化學(xué)連接組課題，分別推進(jìn)。
研究生錢永軍和李祺用了黃娟制造的果蠅，加上后來CRISPR-CAS9制造的果蠅，獲得結(jié)果。錢永軍于2017年在eLife期刊發(fā)表對(duì)果蠅五羥色胺及其5個(gè)受體的研究，發(fā)現(xiàn)五羥色胺及其2b受體調(diào)節(jié)果蠅睡眠，其中2b在果蠅兩個(gè)神經(jīng)細(xì)胞中調(diào)節(jié)睡眠。李冰峰設(shè)計(jì)制造與腺苷酸相關(guān)的果蠅品系。劉新星設(shè)計(jì)制造與鱆胺相關(guān)的果蠅品系。戴熙慧敏設(shè)計(jì)、制造、研究了神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿及其受體的表達(dá)和作用，另行投稿。周恩興通過篩選影響睡眠的基因，找到果蠅一個(gè)新的神經(jīng)調(diào)質(zhì)，以前只在哺乳類發(fā)現(xiàn)，而周恩興發(fā)現(xiàn)果蠅也有，并起重要作用，另行投稿。博士后張嫻和研究生閆洪明等于2018年在《分子藥理學(xué)》雜志報(bào)道老鼠五羥色胺調(diào)節(jié)睡眠，確定這不是因?yàn)橹苯诱{(diào)節(jié)體溫所致。
在最新的鄧博文等論文中，饒實(shí)驗(yàn)室首選果蠅來實(shí)現(xiàn)CCT。果蠅一百多年來為生物學(xué)提供了多個(gè)突破，科學(xué)家可以有力地在果蠅應(yīng)用遺傳學(xué)和分子生物學(xué)，且其成本低，一個(gè)實(shí)驗(yàn)室就能做完。果蠅有193個(gè)CCT相關(guān)的基因，鄧博文等傾力工作，設(shè)計(jì)為每個(gè)基因制造缺失突變，并敲入外源DNA片段以標(biāo)記每個(gè)基因。為此，他們已經(jīng)制備了數(shù)百多株果蠅品系，以分別研究基因的表達(dá)和功能。
CCT具備所有現(xiàn)有連接組學(xué)所沒有的優(yōu)點(diǎn)。CCT可以系統(tǒng)地研究神經(jīng)信息傳遞，因?yàn)樗w了全部已知的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)、神經(jīng)肽及其受體；CCT在介觀尺度全面系統(tǒng)地解析神經(jīng)連接，其他介觀和微觀連接組學(xué)方法可以應(yīng)用、擴(kuò)展和圍繞它進(jìn)一步深化。CCT抓住了神經(jīng)傳導(dǎo)信號(hào)的關(guān)鍵：神經(jīng)遞質(zhì)及其受體，可以通過遞質(zhì)表達(dá)的神經(jīng)細(xì)胞、和受體表達(dá)的神經(jīng)細(xì)胞來推斷神經(jīng)環(huán)路；CCT不僅可以研究基因的功能，也能研究細(xì)胞的功能；CCT通過運(yùn)用遺傳操縱的分子邏輯門，不僅可以檢測(cè)兩個(gè)基因的關(guān)系，而且可以研究?jī)蓚€(gè)細(xì)胞的連接和關(guān)系；理論上，CCT可以研究多個(gè)基因和多個(gè)細(xì)胞的功能關(guān)系，包括直接和間接關(guān)系。
饒實(shí)驗(yàn)室為CCT制造了數(shù)百株果蠅品系，但它不是資源型研究而是創(chuàng)造性研究。美國(guó)有研究所已制造七千多株轉(zhuǎn)基因果蠅品系，但其做法是在果蠅基因組每隔兩千堿基對(duì)插入一段DNA，這種插入與功能無關(guān)，消耗資源十倍以上，但無新概念、無關(guān)神經(jīng)信號(hào)（有個(gè)別插入與信號(hào)偶然巧合），只觀察表達(dá)模式，無基因缺失突變種，可研究神經(jīng)細(xì)胞的功能，不易于研究基因功能。
CCT成為新概念是因?yàn)樗プ×松窠?jīng)傳遞作為信號(hào)的生物學(xué)特征，CCT成為新的主導(dǎo)型的研究途徑是因?yàn)槠渚C合分子生物學(xué)和遺傳學(xué)技術(shù)進(jìn)行了有效的設(shè)計(jì)。用果蠅做CCT的工作量是一個(gè)實(shí)驗(yàn)室就可以承擔(dān)的，是顯示這一概念加途徑的最佳方式。饒實(shí)驗(yàn)室的文章提到：“在哺乳類進(jìn)行CCT的想法沒有逃脫我們的注意”。實(shí)際他們已設(shè)計(jì)哺乳動(dòng)物的CCT，并有少量結(jié)果，尚未發(fā)表。
鄧博文巧妙地設(shè)計(jì)如何克隆基因，使它能夠一專多能：果蠅的一個(gè)基因被修飾后，其后可以比較方便地進(jìn)行多種修飾。不僅看基因表達(dá)的細(xì)胞，而且可以觀察其編碼蛋白質(zhì)表達(dá)的亞細(xì)胞區(qū)域，例如只表達(dá)在神經(jīng)細(xì)胞的軸突上。他們不僅追蹤小分子神經(jīng)遞質(zhì)，而且追蹤神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)肽。
鄧博文等建立了第一個(gè)CCT后，進(jìn)行了初步應(yīng)用。他們發(fā)現(xiàn)不僅神經(jīng)細(xì)胞、而且神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也有遞質(zhì)和受體，鄧博文等還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)另外一類細(xì)胞—神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞含有特定的神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)的受體，劉新星發(fā)現(xiàn)蟑胺b2受體不僅在神經(jīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)睡眠，也在膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)睡眠。他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞含有多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)的規(guī)律（哪些遞質(zhì)可以在同一個(gè)細(xì)胞，哪些不在）。一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的活性對(duì)于特定行為（如睡眠）的調(diào)節(jié)常常通過細(xì)胞內(nèi)不止一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)、神經(jīng)肽來進(jìn)行。他們通過初步篩選CCT的缺失突變株，發(fā)現(xiàn)至少41個(gè)CCT基因調(diào)節(jié)睡眠，其中部分可以看出上下游關(guān)系（含分子A的神經(jīng)細(xì)胞含分子B的神經(jīng)細(xì)胞之上游）。
鄧博文等的論文被同行評(píng)審專家贊賞。國(guó)際專家稱道：“作者有遠(yuǎn)見，并能夠有計(jì)劃完成這一龐大任務(wù)”。專家對(duì)這項(xiàng)工作的評(píng)議是這項(xiàng)工作不僅有創(chuàng)造性，而且是“杰作”，“將對(duì)整個(gè)果蠅領(lǐng)域有巨大的影響，而且影響將遠(yuǎn)超出果蠅研究，…因?yàn)檫@是任何動(dòng)物模型中第一次如此系統(tǒng)性規(guī)模的分析。它不僅揭示腦的組織方式的普遍原則，而且將在機(jī)理上解析特定環(huán)路的功能”。
該論文的共同第一作者為鄧博文、李祺、劉新星和曹越等四位研究生，另有李冰峰、錢永軍、周恩興、毛仁波等研究生、以前的博士后黃娟及其學(xué)生徐瑞，通訊作者為饒毅。
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