董浩浩研究員團隊在Nature Communications發(fā)表研究論文
近日，生物治療國家重點實驗室董浩浩研究員團隊在國際期刊 Nature Communications（影響因子11.878）上發(fā)表了題為“Cryo-EM structures of lipopolysaccharide transporter LptB2FGC in lipopolysaccharide or AMP-PNP-bound states reveal its transport mechanism”的研究論文。
該研究主要工作由董浩浩研究員團隊與浙江大學醫(yī)學院冷凍電鏡中心主任張興教授團隊合作完成。我校生物治療國家重點實驗室副教授唐曉迪博士、浙江大學冷凍電鏡中心工程師常圣海博士、我校生物治療國家重點實驗室羅慶華博士及武漢大學藥學院張鄭宇研究員為并列第一作者。我院董浩浩研究員、浙江大學張興教授以及英國東安格利亞大學董長江為論文通訊作者，論文第一單位為生物治療國家重點實驗室／國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心。
目前，多重耐藥細菌或“超級細菌”的感染已給人類健康帶來重大威脅。世界衛(wèi)生組織（WHO）對新型抗生素的迫切需求程度分成了三大類別：中等重要、十分重要和極為重要，其中針對銅綠假單胞菌、腸桿菌和鮑曼不動桿菌的三種革蘭氏陰性細菌的新型抗生素的研發(fā)被列為極為重要。革蘭氏陰性菌其特有的外膜結(jié)構(gòu)－脂多糖保護層是其耐藥的重要原因，因此，破壞外膜脂多糖的合成和轉(zhuǎn)運是研究新型抗菌素的重要途徑。
a.多重耐藥細菌-革蘭氏陰性菌用于轉(zhuǎn)運外膜脂多糖的蛋白質(zhì)機器復合物LptB2FGC的轉(zhuǎn)運模式圖；
b. LptB2FGC與其底物脂多糖LPS或AMP-PNP結(jié)合狀態(tài)下的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。
本課題研究的目標蛋白質(zhì)機器LptB2FGC在革蘭氏陰性菌負責將外膜主要成分脂多糖從內(nèi)膜轉(zhuǎn)運到外膜。該復合體在細菌內(nèi)膜和外膜之間形成轉(zhuǎn)運通道，將外膜脂多糖分子從細菌內(nèi)膜外小葉中抽提并通過ATP結(jié)合（非水解）引發(fā)核苷酸結(jié)合域(NBDs)與跨膜結(jié)構(gòu)域（TMDs）的蛋白肽鏈的構(gòu)型變化，從而將脂多糖從底物結(jié)合腔擠壓到周質(zhì)域（PDs）中去，最終被周質(zhì)蛋白傳送到外膜，形成具有耐藥作用的保護層。研究揭示了LptB2FGC對脂多糖的識別與轉(zhuǎn)運的機理，并表明位于NBDs和TMDs界面的兩個精氨酸環(huán)在轉(zhuǎn)運中起到重要的構(gòu)象交流功能。本研究通過突變確定了多個可引發(fā)細菌死亡的參與復合物轉(zhuǎn)運的功能位點，這些功能位點可作為新型抗菌素設計的有效靶點。該研究對抵抗超級細菌感染的新型藥物研發(fā)具有重要意義。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-11977-1
作者：生物治療國家重點實驗室/華西醫(yī)院科研三支部編輯：史杰蔚 周亮來源：生物治療國家重點實驗室/華西醫(yī)院科研三支部
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