石毓君研究員課題組在Cancer Research上發(fā)表研究論文，揭示肝癌發(fā)生中DNA損傷與轉(zhuǎn)錄重編程相互協(xié)同的新機(jī)制
近日，我院病理研究室/衛(wèi)健委移植工程與移植免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室石毓君研究員團(tuán)隊(duì)在國際腫瘤研究領(lǐng)域高水平雜志《Cancer Research》（IF=9.13）在線發(fā)表題為“HDAC3 Deficiency Promotes Liver Cancer Through a Defect in H3K9ac/H3K9me3 Transition”的研究論文，揭示組蛋白去乙酰化酶HDAC3缺失導(dǎo)致組蛋白H3K9位點(diǎn)乙?；℉3K9ac）和三甲基化（H3K9me3）狀態(tài)切換障礙，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞肝癌（HCC）發(fā)生。
成熟肝細(xì)胞每天都會(huì)經(jīng)歷數(shù)以萬計(jì)非特異性的DNA損傷，通常這些損傷能被細(xì)胞自主修復(fù)。當(dāng)細(xì)胞修復(fù)能力受損或不足時(shí)，DNA損傷和突變將不斷累積，最終導(dǎo)致部分細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。然而DNA突變的“隨機(jī)性”與惡變細(xì)胞轉(zhuǎn)錄重編程的“規(guī)律性”之間的關(guān)系并不清楚。HDAC3能催化細(xì)胞核的核心組蛋白（histones）末端賴氨酸殘基的去乙?；?，是DNA損傷修復(fù)中的重要參與因子。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，DNA損傷后，H3K9ac/H3K9me3轉(zhuǎn)換是損傷修復(fù)復(fù)合體（H3K9me3/Tip60/γH2AX）正確組裝的關(guān)鍵，HDAC3在調(diào)控H3K9ac/H3K9me3轉(zhuǎn)換中起關(guān)鍵作用，其缺失將導(dǎo)致肝細(xì)胞DNA損傷逐漸累積。與此同時(shí)，持續(xù)過表達(dá)的H3K9ac又作為轉(zhuǎn)錄促進(jìn)因子，大量促癌基因被活躍轉(zhuǎn)錄，推動(dòng)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)錄重編程，最終導(dǎo)致HCC發(fā)生。本研究部分揭示了DNA損傷與轉(zhuǎn)錄重編程在促進(jìn)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化中的協(xié)同作用；HDAC3作為重要的表觀遺傳學(xué)調(diào)控因子和DNA損傷修復(fù)關(guān)鍵蛋白，在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，為合理設(shè)計(jì)和開發(fā)抗腫瘤性HDAC抑制劑（HDACi）提供了新的思路。
四川大學(xué)華西醫(yī)院病理研究室/衛(wèi)健委移植工程與移植免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室紀(jì)洪杰博士和周永杰博士為該論文的（共同）第一作者，石毓君研究員為論文的通訊作者，四川大學(xué)華西醫(yī)院病理研究室/衛(wèi)健委移植工程與移植免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一作者單位。
全文鏈接：http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/05/16/0008-5472.CAN-18-3767.long
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