高會(huì)樂(lè)教授課題組在抗腫瘤藥物聯(lián)合遞送領(lǐng)域取得進(jìn)展
納米遞藥系統(tǒng)作為癌癥化療的一種重要方式得到研究者的廣泛關(guān)注。然而一些納米遞藥系統(tǒng)的載藥量較低，需要提高載體的濃度達(dá)到給藥水平但卻給機(jī)體帶來(lái)額外的毒性。同時(shí)一些藥物的非特異性釋放也會(huì)給正常組織帶來(lái)毒性。刺激響應(yīng)性釋藥是納米遞藥系統(tǒng)常用的一種遞藥策略，它能確保納米遞藥系統(tǒng)在特定的位置釋放藥物，從而提高療效、減少毒副作用。但該策略仍然難以避免一些未被有效包封的藥物在血液中的釋放。如何有效的提高納米藥物的載藥量同時(shí)提高釋藥的特異性仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。
基于此，高會(huì)樂(lè)教授課題組設(shè)計(jì)了一種基于膽紅素的腫瘤微環(huán)境活性氧簇（ROS）響應(yīng)的納米遞藥系統(tǒng)。膽紅素-PEG載體材料能響應(yīng)腫瘤微環(huán)境的ROS發(fā)生親疏水性的變化而釋放藥物，可以減少過(guò)早的藥物滲漏，提高治療效果。同時(shí)為了提高載藥能力，進(jìn)一步降低不良反應(yīng)，本研究把具有協(xié)同抗腫瘤作用的兩種化療藥（SN38和氯尼達(dá)明）通過(guò)二硫鍵連接制備成二聚體（d-SN38和d-LND）。二聚體的應(yīng)用極大地提高了納米粒的載藥量，同時(shí)二硫鍵的引入使得二聚體具備GSH響應(yīng)的能力，其藥物活性僅在富含GSH的環(huán)境被激活，可以減少藥物非特異性釋放的細(xì)胞毒性。此外，為了進(jìn)一步提高該納米遞藥系統(tǒng)的治療效果，該體系聯(lián)合使用了主動(dòng)靶向肽iRGD和免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-L1抗體。iRGD的應(yīng)用賦予納米粒主動(dòng)靶向的效果，提高納米粒在腫瘤部位的蓄積；而PD-L1抗體的應(yīng)用則阻斷了體內(nèi)的抗腫瘤免疫抑制微環(huán)境，提高殺傷原位腫瘤細(xì)胞的能力并產(chǎn)生長(zhǎng)效的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的效果。該遞藥系統(tǒng)可以有效提高納米系統(tǒng)的載藥量并降低藥源性毒性，同時(shí)聯(lián)合免疫進(jìn)一步提高化療產(chǎn)生抗腫瘤效果，對(duì)腫瘤治療具有重要意義。
相關(guān)研究成果近期發(fā)表在Advanced Functional Materials（IF13.325）上（Adv. Funct. Mater. DOI: 10.1002/adfm.201901896）。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金(81872806，31571016)和中國(guó)科協(xié)青年人才托舉工程（2017QNR001）的資助。文章的第一作者是華西藥學(xué)院2017級(jí)碩士研究生楊小童同學(xué)，通訊作者是高會(huì)樂(lè)教授。
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