中國科大首次解析人類與非人靈長類恒河猴視網(wǎng)膜衰老分子圖譜
近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)薛天課題組、北京師范大學(xué)吳倩課題組和中國科學(xué)院生物物理研究所王曉群課題組合作發(fā)表了“A single-cell transcriptome atlas of the aging human and macaque retina”論文。該工作通過對(duì)不同年齡段人類及非人靈長類恒河猴視網(wǎng)膜進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，解析了人類與恒河猴視網(wǎng)膜在細(xì)胞水平和分子水平的異同，并建立了人類及恒河猴視網(wǎng)膜衰老的分子圖譜，發(fā)現(xiàn)了人視網(wǎng)膜在衰老過程中細(xì)胞組成改變及關(guān)鍵分子特征。該研究為治療和干預(yù)年齡性相關(guān)視網(wǎng)膜疾病提供了重要的研究基礎(chǔ)。文章于2020年8月25日在線發(fā)表于《National Science Review》（https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa179）。
視覺是人和動(dòng)物最重要的感知覺，至少有80%的外界信息經(jīng)由視覺系統(tǒng)接收、處理和感知。光線作用于視網(wǎng)膜中的感光細(xì)胞，這些細(xì)胞將光信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，經(jīng)過多級(jí)神經(jīng)元傳遞，最后視覺信號(hào)通過視神經(jīng)傳輸?shù)酱竽X中，使得人和動(dòng)物能夠感知外界物體的大小、明暗、顏色、動(dòng)靜，對(duì)機(jī)體生存至關(guān)重要。然而，隨著年齡增長，視網(wǎng)膜功能會(huì)逐漸發(fā)生退化，同時(shí)各種年齡相關(guān)性視網(wǎng)膜疾病風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。因此，了解視網(wǎng)膜衰老進(jìn)程中細(xì)胞組成及其內(nèi)在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)變化對(duì)治療和預(yù)防年齡性相關(guān)視網(wǎng)膜疾病有著不可忽視的推動(dòng)作用。在人類及非人靈長類視網(wǎng)膜中存在一個(gè)特化的區(qū)域，稱為黃斑區(qū)，主要負(fù)責(zé)明視覺以及色覺。很多衰老相關(guān)的眼疾都具有黃斑區(qū)特異性。由于小鼠等低等模式動(dòng)物視網(wǎng)膜缺乏黃斑區(qū)，故而研究人類及非人靈長類動(dòng)物視網(wǎng)膜衰老的分子機(jī)制，對(duì)治療年齡相關(guān)性視網(wǎng)膜病變十分重要。
在該項(xiàng)研究中，薛天團(tuán)隊(duì)、吳倩團(tuán)隊(duì)和王曉群團(tuán)隊(duì)總共收集了119,520個(gè)不同年齡段的人和恒河猴視網(wǎng)膜單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。首先，通過比較人和恒河猴視網(wǎng)膜細(xì)胞組成和區(qū)域性分子差異，研究人員發(fā)現(xiàn)原來界內(nèi)認(rèn)為同質(zhì)化的視桿細(xì)胞可以分為兩類MYO9A陽性和陰性細(xì)胞，該兩種細(xì)胞在人和恒河猴中組成比例有很大差異。其他的細(xì)胞類型在人和恒河猴視網(wǎng)膜中展示出十分保守的基因表達(dá)模式和細(xì)胞比例。隨后，研究人員對(duì)黃斑區(qū)和外周區(qū)視網(wǎng)膜進(jìn)行了對(duì)比。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)穆勒膠質(zhì)細(xì)胞（Müller glia）與視椎細(xì)胞（Cone）在黃斑區(qū)和外周區(qū)存在明顯的基因表達(dá)差異，水平細(xì)胞（Horizontal cell）細(xì)胞存在細(xì)胞組成差異。
為了研究人類和恒河猴視網(wǎng)膜衰老過程中分子演變進(jìn)程，研究人員通過衰老數(shù)據(jù)庫對(duì)視網(wǎng)膜黃斑區(qū)和外周區(qū)的數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，計(jì)算出兩個(gè)區(qū)域的衰老曲線。結(jié)果顯示黃斑區(qū)衰老程度高于外周區(qū)，這與外周區(qū)穆勒膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)具有神經(jīng)保護(hù)作用功能的基因相吻合。此外研究發(fā)現(xiàn)視桿細(xì)胞在衰老過程中損傷明顯，特別是MYO9A基因陰性的視桿細(xì)胞在衰老過程中更容易減少數(shù)量。有趣的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)特異富集的基因在衰老過程中表達(dá)量會(huì)顯著下降，而外周區(qū)富集基因卻無明顯下降現(xiàn)象。最后，研究人員根據(jù)兩個(gè)物種的視網(wǎng)膜基因表達(dá)譜，構(gòu)建了共55種視網(wǎng)膜疾病易感基因的表達(dá)圖譜，發(fā)現(xiàn)了這些基因表達(dá)的區(qū)域和細(xì)胞類型特異性。然而，某些疾病基因的表達(dá)模式在兩個(gè)物種間并不保守，暗示了用人類視網(wǎng)膜單細(xì)胞圖譜來研究人類視網(wǎng)膜疾病的重要性。
該研究在國際上首次報(bào)道了人類以及非人靈長類視網(wǎng)膜衰老的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，不僅系統(tǒng)解析了人視網(wǎng)膜中多種細(xì)胞類型在衰老進(jìn)程中分子特征，而且揭示視網(wǎng)膜衰老呈區(qū)域性和細(xì)胞亞型特異性演變。該研究為延緩視網(wǎng)膜衰老提供潛在干預(yù)靶標(biāo)，為有效預(yù)防和治療年齡相關(guān)性視網(wǎng)膜疾病提供全新思路。
圖. 人和恒河猴視網(wǎng)膜衰老演變的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜研究
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)薛天教授，北京師范大學(xué)吳倩教授，中國科學(xué)院生物物理研究所王曉群研究員，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)章梅特任副研究員為本文的共同通訊作者，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士生易文洋，中國科學(xué)院生物物理所博士生盧玉峰、北京師范大學(xué)博士后鐘穗娟，以及中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)章梅特任副研究員為本文共同第一作者。該研究受到中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國自然重大項(xiàng)目支持。
（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心、科研部）
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