中科大團(tuán)隊(duì)提出“GABA能系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病”的新假說(shuō)
阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）是老齡人群中致死率最高的神經(jīng)退行性疾病，該病多發(fā)于65歲以上的老年人群，發(fā)病率呈現(xiàn)出與患者年齡的正相關(guān)趨勢(shì)。有數(shù)據(jù)顯示，在85歲以上的老年人群中，AD發(fā)病率高達(dá)1/3。AD最受人關(guān)注的病理假說(shuō)為AB淀粉樣假說(shuō)及tau蛋白假說(shuō)。但是迄今為止，AD的藥物研發(fā)一直是風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)并存。近幾年，囊括了輝瑞、羅氏、禮來(lái)、默沙東等藥物研發(fā)巨頭在III期臨床試驗(yàn)中接連失敗。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1998-2017年間，全球范圍內(nèi)進(jìn)行的AD相關(guān)臨床試驗(yàn)，150個(gè)AD藥物中僅有5個(gè)成功上市，包括中國(guó)自主研發(fā)的原創(chuàng)藥物“九期一”。但是，除了“九期一”還缺少大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，其余4種藥物并不能改變疾病進(jìn)程，只能緩減部分癥狀?？梢哉f(shuō)，目前尚無(wú)可以同時(shí)達(dá)到“認(rèn)知，功能和整體”臨床終點(diǎn)的AD藥物產(chǎn)生。造成之一現(xiàn)狀的主要原因是AD的復(fù)雜性，AD無(wú)論在認(rèn)知功能，行為學(xué)表現(xiàn)，及病理生理均表現(xiàn)出復(fù)雜的多樣性及異質(zhì)性。而隨著世界老齡化的到來(lái)，AD領(lǐng)域中新的病理路徑的發(fā)現(xiàn)顯得極為重要，這也是AD藥物開(kāi)發(fā)中突破口的希望所在。因此，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始積極探索AD新的致病機(jī)制。近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生醫(yī)部申勇團(tuán)隊(duì)畢丹蕾副研究員提出的基于神經(jīng)功能平衡的AD病理新假說(shuō)就是目前AD領(lǐng)域的新突破之一。這為神經(jīng)退行性疾病，尤其是AD的病理研究闡明一條新的研究思路，有望為AD藥物的開(kāi)發(fā)提供了嶄新的線索。
圖1：GABA能系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病新假說(shuō)
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生醫(yī)部申勇團(tuán)隊(duì)畢丹蕾副研究員在AD國(guó)際權(quán)威雜志Alzheimer’s & Dementia （影響因子：17.127）發(fā)表了“GABA能系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病新假說(shuō)”的理論文章（圖1）。該文章在前人工作基礎(chǔ)上，提出了AD大腦中，GABA能系統(tǒng)功能異常打破了腦內(nèi)的興奮-抑制平衡，進(jìn)而造成神經(jīng)元退行性病變的新假說(shuō)。AD大腦中，神經(jīng)元過(guò)度興奮的現(xiàn)象普遍存在。由此導(dǎo)致的興奮-抑制失衡及神經(jīng)元興奮性毒性一直被認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)元退行性病變及AD患者認(rèn)知障的重要原因。傳統(tǒng)觀點(diǎn)一般認(rèn)為興奮性的谷氨酸能系統(tǒng)過(guò)度活躍打破了AD腦內(nèi)的興奮-抑制平衡。然而，目前以谷氨酸能系統(tǒng)為藥物靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的AD臨床藥物療效非常有限。這說(shuō)明AD大腦中興奮-抑制失衡可能是由其他機(jī)制造成的。
GABA能系統(tǒng)，興奮-抑制平衡的另一個(gè)重要調(diào)控因素，是制約和防止神經(jīng)元過(guò)度興奮的關(guān)鍵機(jī)制。越來(lái)越多的研究表明，在AD發(fā)病早期，GABA能系統(tǒng)就出現(xiàn)功能異常。文章系統(tǒng)解析了AD的多種致病因子或風(fēng)險(xiǎn)因子是通過(guò)何種機(jī)制導(dǎo)致GABA能系統(tǒng)功能異常的。如圖2所示， Aβ、 β-分泌酶（BACE1）、載脂蛋白APOE ε4、TREM2突變以及過(guò)度激活的膠質(zhì)細(xì)胞等因素均可造成GABA能系統(tǒng)功能異常（圖2）。因此，GABA能系統(tǒng)功能的異?？赡苁茿D多種異常信號(hào)通路的共同靶點(diǎn)。GABA能功能異常導(dǎo)致神經(jīng)元興奮-抑制失衡，又會(huì)促進(jìn)Aβ以及tau的病理的擴(kuò)散，進(jìn)一步加重AD患者的認(rèn)知障礙。此外，多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明利用藥物或干細(xì)胞療法恢復(fù)GABA能系統(tǒng)功能可以改善興奮-抑制失衡及小鼠學(xué)習(xí)記憶受損的現(xiàn)象。因此，本文提出了GABA能系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致AD發(fā)病的新假說(shuō)，詳細(xì)闡述了GABA能系統(tǒng)功能在AD發(fā)病中的關(guān)鍵作用，也為GABA能系統(tǒng)作為AD治療靶點(diǎn)提供了理論基礎(chǔ)。這一新的假說(shuō)為AD藥物的開(kāi)發(fā)提供了嶄新的思路，也可能是AD新藥研發(fā)的新方向。
圖2：AD大腦中導(dǎo)致GABA能系統(tǒng)功能異常的機(jī)制
此外，研究者還指出，GABA能系統(tǒng)本身作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一個(gè)重要且極為復(fù)雜的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，它在AD患者大腦中早期的時(shí)空變化還有待系統(tǒng)性研究。此外，GABA能系統(tǒng)作為AD治療靶點(diǎn)的臨床可行性也還需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證。
本項(xiàng)工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院、安徽省自然科學(xué)基金委等單位的支持。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/alz.12088
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