不同生理刺激導(dǎo)致線粒體的損傷類別及程度有很大不同,從而啟動(dòng)不同的線粒體自噬信號(hào)通路,因此鑒定不同生理刺激下線粒體自噬機(jī)制一直是線粒體領(lǐng)域研究重點(diǎn)及前沿。氧化應(yīng)激是機(jī)體的主要生理刺激,是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)(傾向于氧化),也是機(jī)體細(xì)胞損傷重要因素。氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生高水平的活性氧(ROS),可直接損害線粒體DNA(mtDNA),受損mtDNA累積可導(dǎo)致線粒體受損及功能障礙,進(jìn)而可誘發(fā)相關(guān)線粒體疾病。目前,氧化應(yīng)激下線粒體自噬通路及機(jī)制一直不清楚;另外,氧化應(yīng)激下受損mtDNA如何被選擇性清除也一直未解。
2021年3月5日,EMBO Journal在線發(fā)表題為“ATAD3B is a mitophagy receptor mediating clearance of oxidative stress-induced damaged mitochondrial DNA”的研究論文。該研究ATAD3B是一個(gè)新的線粒體自噬受體,可介導(dǎo)氧化應(yīng)激下線粒體自噬,并通過此途徑清除受損mtDNA.
為了闡明氧化應(yīng)激下線粒體自噬調(diào)控機(jī)制,研究人員建立了mito-Keima線粒體自噬調(diào)控因子篩選平臺(tái),并通過篩選鑒定了一系列線粒體自噬調(diào)控因子,其中ATAD3B可強(qiáng)烈調(diào)控氧化應(yīng)激下線粒體自噬水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ATAD3B蛋白C端含有LIR(LC3-interacting region)結(jié)構(gòu)域,此LIR直接與LC3相互結(jié)合;細(xì)胞表達(dá)ATAD3B可明顯促進(jìn)氧化應(yīng)激下LC3與線粒體共定位,并促進(jìn)線粒體自噬;而ATAD3B敲除則明顯抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體自噬。因此,ATAD3B是新的線粒體自噬受體。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),正常情況下,ATAD3B 與ATAD3A及mtDNA形成ATAD3B-ATAD3A-mtDNA復(fù)合物;在氧化應(yīng)激下(H2O2和3-NPA等處理),線粒體ROS升高,導(dǎo)致mtDNA受損,ATAD3B-ATAD3A-mtDNA復(fù)合物分解,ATAD3B被激活(C端從線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)位于外膜),充當(dāng)線粒體自噬受體,招募LC3,啟動(dòng)線粒體自噬,并清除受損mtDNA。更重要的是研究人員發(fā)現(xiàn)在線粒體疾病MELAS綜合癥(mtDNA中m.3243A>G突變引起)患者成纖維細(xì)胞中ATAD3B表達(dá)明顯降低,恢復(fù)表達(dá)ATAD3B可明顯降低m.3243A>G突變率。
綜上所述,該研究鑒定了一個(gè)新的線粒體自噬受體ATAD3B及新的線粒體自噬通路(ATAD3B線粒體自噬通路),解析了氧化應(yīng)激下線粒體自噬新機(jī)制,闡明了受損mtDNA的選擇性清除機(jī)制,并為mtDNA突變引起的線粒體疾病的治療提供了一個(gè)新靶點(diǎn)以及新的研究策略。
論文的通訊作者為武漢大學(xué)宋質(zhì)銀教授,武漢大學(xué)博士研究生舒力和胡超是論文的共同第一作者。這項(xiàng)工作得到了浙江大學(xué)管敏鑫教授,溫州醫(yī)科大學(xué)呂斌教授和復(fù)旦大學(xué)沙紅英、林杰教授的大力支持。
論文鏈接:https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020106283
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