陳學(xué)峰課題組揭示表觀遺傳修飾與DNA復(fù)制和修復(fù)偶聯(lián)的新機(jī)制
2021年2月23日，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊（PNAS）在線發(fā)表了我院遺傳學(xué)系、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳學(xué)峰教授課題組的研究論文（原文連接：https://doi.org/10.1073/pnas.2017497118），題目為 “RPA-mediated recruitment of Bre1 couples histone H2B ubiquitination to DNA replication and repair”。 該研究揭示了組蛋白H2B泛素化與DNA復(fù)制和修復(fù)過(guò)程偶聯(lián)的分子機(jī)制。生命科學(xué)學(xué)院博士研究生劉光學(xué)是該論文第一作者，陳學(xué)峰教授為論文通訊作者。浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院黃俊教授課題組參與了該項(xiàng)研究，該項(xiàng)研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目的資助。
細(xì)胞維持基因組穩(wěn)定性對(duì)于確保細(xì)胞正常增殖、分裂至關(guān)重要。DNA復(fù)制或修復(fù)異常會(huì)導(dǎo)致基因突變和基因組不穩(wěn)定，引起細(xì)胞發(fā)生癌變或死亡。過(guò)去國(guó)內(nèi)外及該課題組的研究發(fā)現(xiàn)組蛋白H2B泛素化修飾對(duì)于促進(jìn)DNA復(fù)制和修復(fù)、維持基因組穩(wěn)定性具有重要作用。但是，H2B泛素化作為一種獨(dú)立的表觀遺傳修飾如何對(duì)DNA復(fù)制和修復(fù)過(guò)程做出響應(yīng)并不清楚。
該項(xiàng)研究以模式生物釀酒酵母為模型，通過(guò)質(zhì)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了介導(dǎo)H2B泛素化修飾的E3連接酶Bre1能夠與DNA復(fù)制和修復(fù)蛋白R(shí)PA直接結(jié)合。RPA復(fù)合物具有天然結(jié)合染色質(zhì)上單鏈DNA的活性，對(duì)于DNA復(fù)制和修復(fù)是必需的。作者精確定位了介導(dǎo)Bre1-RPA相互作用的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)在進(jìn)化中高度保守。利用功能分離的突變體，作者證明了RPA在DNA復(fù)制和修復(fù)過(guò)程中負(fù)責(zé)招募Bre1到復(fù)制或斷裂位點(diǎn)，刺激局部染色質(zhì)上的H2B泛素化修飾，從而促進(jìn)復(fù)制和修復(fù)過(guò)程。破壞Bre1與RPA之間的相互作用則會(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制延緩、響應(yīng)復(fù)制壓力缺陷、同源重組修復(fù)受損等問(wèn)題；還會(huì)引起復(fù)制叉不穩(wěn)定、自發(fā)DNA突變?cè)黾?、染色體丟失增多、對(duì)DNA損傷藥物敏感等系列嚴(yán)重后果。由此作者得出結(jié)論，RPA介導(dǎo)的Bre1招募將H2B泛素化和DNA復(fù)制、修復(fù)過(guò)程相偶聯(lián)，以確保細(xì)胞正常復(fù)制并維持基因組穩(wěn)定性。最后，作者發(fā)現(xiàn)Bre1的人類同源蛋白R(shí)NF20與RPA復(fù)合物也存在相互作用，暗示了該機(jī)制在人類細(xì)胞中是保守的。該項(xiàng)研究回答了H2B泛素化修飾如果響應(yīng)DNA復(fù)制和修復(fù)這一重要科學(xué)問(wèn)題，揭示了RPA具有控制表觀遺傳修飾的染色質(zhì)時(shí)空分布這一新功能，為進(jìn)一步研究人類細(xì)胞相關(guān)機(jī)制提供了理論借鑒。
圖1. RPA通過(guò)招募泛素連接酶Bre1偶聯(lián)H2B泛素化與DNA復(fù)制和修復(fù)過(guò)程
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