劉勇研究組在《Nature Immunology》期刊發(fā)表最新研究成果
2017年3月27日，武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉勇課題組在國際著名免疫學(xué)期刊《Nature Immunology》上在線發(fā)表了題為“Themetabolic ER stress sensor IRE1α suppresses alternative activation ofmacrophages and impairs energy expenditure in obesity”的研究成果。此項工作揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感應(yīng)蛋白IRE1α通過調(diào)控巨噬細(xì)胞的極性活化影響機體的能量平衡，在肥胖與相關(guān)代謝疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的功能。
巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥是肥胖誘發(fā)胰島素抵抗與2型糖尿病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在代謝正常的脂肪組織中，存在大量處于替代性激活（又稱M2極性激活）狀態(tài)的巨噬細(xì)胞，通過抑制炎癥的作用參與維持脂肪組織的胰島素敏感性和代謝功能；而在營養(yǎng)過剩與肥胖發(fā)生過程中，白色脂肪組織中駐有大量侵潤的處于經(jīng)典激活（又稱M1極性激活）狀態(tài)的巨噬細(xì)胞，通過分泌各種炎性因子促進(jìn)代謝性炎癥的發(fā)生。在肥胖病人的代謝組織包括脂肪組織中，又同時呈現(xiàn)炎癥與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER stress）并存的狀況。真核細(xì)胞中，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)難以承擔(dān)未折疊蛋白負(fù)荷或脂質(zhì)代謝發(fā)生異常時，都會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活三條經(jīng)典的未折疊蛋白響應(yīng)(UPR，Unfolded Protein Response)通路，其中包括進(jìn)化上高度保守的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感應(yīng)分子IRE1通路。IRE1α是定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白，具有蛋白激酶與核酸內(nèi)切酶的雙重活性，能夠在多種組織細(xì)胞中感應(yīng)機體營養(yǎng)狀況的變化，因此可能在能量平衡調(diào)節(jié)與代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色。
為了解析IRE1α通路與肥胖引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及代謝性炎癥之間的機制關(guān)聯(lián)，劉勇與段勝仲指導(dǎo)的博士研究生閃波、王曉霞和吳穎等構(gòu)建了在髓性細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）中特異敲除IRE1α的小鼠模型。在生理學(xué)水平上的研究發(fā)現(xiàn)，在高脂喂養(yǎng)條件下，髓性細(xì)胞中缺失IRE1α的小鼠能夠通過增強棕色脂肪和米色脂肪的產(chǎn)熱活性，抵御高脂誘導(dǎo)下肥胖的發(fā)生；同時該小鼠的胰島素抵抗、高脂血癥和脂肪肝等代謝紊亂癥狀明顯改善。此外，伴隨高脂喂養(yǎng)發(fā)生的M1巨噬細(xì)胞在白色脂肪中的侵潤明顯減少，而M2巨噬細(xì)胞卻明顯增多。進(jìn)一步研究顯示，巨噬細(xì)胞中IRE1α的缺失能夠促進(jìn)皮下白色脂肪的棕色化，進(jìn)而增強機體產(chǎn)熱消耗能量的能力。這些研究結(jié)果表明，在營養(yǎng)過剩狀況下，IRE1α能夠阻遏巨噬細(xì)胞的M2極性活化，進(jìn)而誘發(fā)脂肪組織炎癥、降低能量消耗，從而在破壞機體能量平衡的過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用；而特異性抑制巨噬細(xì)胞中的IRE1α通路，對于肥胖、胰島素抵抗與2型糖尿病等代謝疾病的防治具有重要的轉(zhuǎn)化潛力。
該項研究得到科技部重大研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委重大與重點項目等基金的支持，并在相關(guān)研究方面得到國內(nèi)外合作實驗室的大力協(xié)助與支持。劉勇和段勝仲為該篇論文的共同通訊作者。
原文鏈接：http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3709.html
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1α通路調(diào)控巨噬細(xì)胞的極性活化與能量平衡
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