結(jié)直腸癌（CRC）是我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，但是現(xiàn)今所針對(duì)結(jié)直腸癌的治療方案，效果難以令人滿意。近年研究報(bào)道基因組微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）/ 錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（dMMR）患者對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑PD-1抗體敏感，極大增強(qiáng)了學(xué)界從免疫角度治療CRC的信心。腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫治療中發(fā)揮核心作用，也是PD-1抗體靶向的主要對(duì)象。而我們對(duì)腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞在CRC中的分類(lèi)和特征仍然缺乏了解，特別對(duì)于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）/ 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）患者間的T細(xì)胞分子差異有待精細(xì)的刻畫(huà)。
2018年10月29日，北京大學(xué)張澤民課題組聯(lián)合美國(guó)安進(jìn)公司（Amgen）歐陽(yáng)文軍團(tuán)隊(duì)和北京大學(xué)人民醫(yī)院申占龍課題組在Nature雜志發(fā)表了題為“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”的研究論文，對(duì)來(lái)自12例結(jié)直腸癌初治患者外周血、癌組織及癌旁組織的大量T細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞全長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和分析。為了系統(tǒng)性的描述結(jié)直腸癌相關(guān)T細(xì)胞的組織分布特性、克隆性、遷移性和狀態(tài)轉(zhuǎn)化，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性開(kāi)發(fā)了STARTRAC （Single T-cell Analysis by Rna-seq and Tcr TRACking）這一生物信息方法。利用T細(xì)胞受體（TCR）作為標(biāo)簽，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境和TCR共同影響了腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8 效應(yīng)記憶T細(xì)胞（effector memory T cell）向耗竭性T細(xì)胞 （exhausted T cell）和效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell）的轉(zhuǎn)化，這一發(fā)現(xiàn)有助于我們理解腫瘤微環(huán)境中耗竭性T細(xì)胞的來(lái)源，并為逆轉(zhuǎn)其狀態(tài)提供新的思路。
CRC患者中，MSI/dMMR病人對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療響應(yīng)顯著優(yōu)于MSS病人。本研究首次從單細(xì)胞組學(xué)角度對(duì)其T細(xì)胞差異做出了高精度的比較分析。發(fā)現(xiàn)相比MSI病人，TH17細(xì)胞富集于MSS病人的腫瘤組織中；而高表達(dá)CXCL13的TH1-like細(xì)胞（高表達(dá)IFNG）在MSI病人中顯著富集。這類(lèi)細(xì)胞同時(shí)高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子BHLHE40，它不僅可以促進(jìn)產(chǎn)生效應(yīng)性的IFN-?分子，還可以抑制產(chǎn)生抑制性的IL-10分子，提示CXCL13+TH1-like細(xì)胞可能影響到免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。IGFLR1是在CXCL13+TH1-like的細(xì)胞上高表達(dá)的一類(lèi)受體蛋白。本研究通過(guò)對(duì)IGFLR1及其配體IGFL3的體外實(shí)驗(yàn)證明，IGFLR1作為新發(fā)現(xiàn)的協(xié)同刺激因子，IGFLR1/IGFL3通路可能成為潛在的藥物治療靶點(diǎn)。
最后，研究團(tuán)隊(duì)還將CRC T細(xì)胞的數(shù)據(jù)與張澤民課題組之前發(fā)表的非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞癌的T細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較分析。相比于肝癌和肺癌，CRC患者中更多地富集CD160高表達(dá)的上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（Intraepithelial lymphocytes）以及TH17細(xì)胞，提示了器官區(qū)域免疫特征對(duì)不同器官腫瘤組織免疫特征的影響，并對(duì)解釋同一免疫治療在不同癌種上表現(xiàn)的差異給出了線索。
此項(xiàng)研究是迄今為止國(guó)際上對(duì)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞最為深入新穎的工作。北京大學(xué)前沿交叉研究院博士后張雷，美國(guó)安進(jìn)公司炎癥與腫瘤部Yu Xin，北京大學(xué)前沿交叉研究院博士生鄭良濤，生命科學(xué)學(xué)院博士生張園園為該論文并列第一作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院BIOPIC中心、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心張澤民教授，美國(guó)安進(jìn)公司炎癥與腫瘤部歐陽(yáng)文軍教授，以及北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科申占龍教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG），國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金和美國(guó)Amgen公司的支持和資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0694-x
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁(yè)的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開(kāi)發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com