中國(guó)科大王朝課題組在神經(jīng)細(xì)胞極性維持的分子結(jié)構(gòu)機(jī)制研究中取得新進(jìn)展
2019年12月30日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)無(wú)膜細(xì)胞器與細(xì)胞動(dòng)力學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心、生命科學(xué)學(xué)院王朝教授課題組在美國(guó)科學(xué)院院刊《PNAS》在線發(fā)表題為“Mechanistic insights into the interactions of dynein regulator Ndel1 with neuronal ankyrins and implications in polarity maintenance”的研究論文，通過(guò)綜合性運(yùn)用生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)及分子神經(jīng)細(xì)胞生物學(xué)等研究手段，揭示了Ndel1/Ankyrin-G復(fù)合物在神經(jīng)軸突起始段調(diào)控物質(zhì)選擇性進(jìn)入軸突，從而維持神經(jīng)細(xì)胞極性的分子機(jī)制，這是張明杰/王朝團(tuán)隊(duì)2018年在Nat Chem Biol雜志發(fā)表Ankyrin家族蛋白中鑒定調(diào)控細(xì)胞自噬短肽工作之后，圍繞Ankyrin家族蛋白的又一系列研究成果。
神經(jīng)系統(tǒng)是人體中最重要的功能調(diào)控系統(tǒng)，作為神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，神經(jīng)細(xì)胞是一類(lèi)高度極化的細(xì)胞，典型的神經(jīng)細(xì)胞由接收信號(hào)的樹(shù)突、胞體和傳遞信號(hào)的軸突組成。不同的物質(zhì)組成構(gòu)成了樹(shù)突、胞體、軸突不同的形態(tài)和各自獨(dú)特的生理功能，從而維持神經(jīng)細(xì)胞極性。神經(jīng)細(xì)胞軸突起始段（axon initial segment, AIS）是神經(jīng)細(xì)胞軸突近端靠近胞體的特定膜結(jié)構(gòu)區(qū)域，富集了大量的電壓門(mén)控鈉離子通道（Nav channel）、電壓門(mén)控鉀離子通道（KCNQ2/3）、細(xì)胞粘附分子（Nfasc、NrCAM等）及多種支架蛋白和細(xì)胞骨架蛋白，是神經(jīng)細(xì)胞整合胞體和樹(shù)突的輸入信號(hào)，調(diào)控和產(chǎn)生動(dòng)作電位的重要位點(diǎn)。神經(jīng)支架蛋白Ankyrin-G作為AIS中最重要的蛋白質(zhì)復(fù)合物組織者，是AIS的標(biāo)志性蛋白。Ankyrin-G將多種離子通道，細(xì)胞粘附分子等錨定在細(xì)胞膜上，從而保證AIS的結(jié)構(gòu)和功能的完整與穩(wěn)定。同時(shí)，軸突起始段特殊的定位使Ankyrin-G也起到特異性的“守門(mén)員”的作用，通過(guò)選擇性的調(diào)控進(jìn)入軸突的蛋白和特定細(xì)胞器，從而維持神經(jīng)細(xì)胞軸突-樹(shù)突的極性，然而，這一選擇性調(diào)控物質(zhì)進(jìn)出軸突的分子基礎(chǔ)目前還不是很清楚。
在此研究中，王朝教授研究組通過(guò)體外生化實(shí)驗(yàn)確定了Ankyrin-G與細(xì)胞內(nèi)重要分子馬達(dá)Dynein復(fù)合物的調(diào)控蛋白Ndel1的直接相互作用，并利用ITC進(jìn)行了定量的結(jié)合能力檢測(cè)，通過(guò)系統(tǒng)性的比較兩個(gè)蛋白間結(jié)合的解離常數(shù)，在生化層面對(duì)復(fù)合物的組裝進(jìn)行了系統(tǒng)分析。隨后他們發(fā)現(xiàn)Ankyrin-G的同源蛋白Ankyrin-B也能以一個(gè)與Ndel1形成復(fù)合物，并解析了Ankyrin-B/Ndel1復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，闡述了Ankyrin-G/Ankyrin-B結(jié)合Ndel1的分子機(jī)理。緊接著通過(guò)在小鼠海馬神經(jīng)元中對(duì)Ankyrin-G/Ndel1復(fù)合物進(jìn)行一系列的細(xì)胞生物學(xué)研究，他們發(fā)現(xiàn)表明Ndel1/Ankyrin-G復(fù)合物可以在神經(jīng)軸突起始段選擇性的阻止原本不屬于軸突的貨物進(jìn)入軸突，從而維持神經(jīng)細(xì)胞的極性。該項(xiàng)研究工作為理解神經(jīng)細(xì)胞軸突起始段的組織構(gòu)架及神經(jīng)極性的維持提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為相應(yīng)基因突變導(dǎo)致人類(lèi)精神系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供了理論基礎(chǔ)。
據(jù)悉，中科大生命學(xué)院博士生葉進(jìn)和華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院李健潮教授為該論文的共同第一作者，中科大生命學(xué)院王朝教授為論文的通訊作者。該項(xiàng)工作還得到了香港科技大學(xué)張明杰院士課題組及北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張研教授課題組的大力幫助。該項(xiàng)研究受到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、合肥物質(zhì)科學(xué)技術(shù)中心方向培育項(xiàng)目、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2019/12/26/1916987117
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