中國科大發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤逃脫自然殺傷細(xì)胞免疫監(jiān)視的新機制
自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cells， NK cells）是一種效應(yīng)性淋巴細(xì)胞，在人體抗腫瘤過程中發(fā)揮重要作用，但是，仍然有一些腫瘤細(xì)胞能夠逃避機體NK細(xì)胞的攻擊，逐步發(fā)生發(fā)展，侵襲轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重危害人體健康，其機理有待進(jìn)一步探討。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命學(xué)院魏海明教授和田志剛教授課題組與安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院錢葉本主任合作，發(fā)現(xiàn)肝癌中浸潤的NK細(xì)胞線粒體發(fā)生斷裂，自身其抗腫瘤功能丟失。研究成果2019年10月21日以“Mitochondrial fragmentation limits natural killer cell-based tumour immunosurveillance”為題，在線發(fā)表于《自然·免疫》（Nature Immunology）雜志，本研究揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機制,為基于NK細(xì)胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標(biāo)。
線粒體是細(xì)胞代謝的中樞，其形態(tài)高度動態(tài)變化，不斷融合和分裂，線粒體融合后表現(xiàn)為線性或管狀，呼吸和氧化磷酸化作用加強，還能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互作用提高鈣離子流動，發(fā)揮細(xì)胞正常功能。線粒體分裂成碎片后，會加速活性氧(ROS)產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡以及誘發(fā)線粒體自噬，嚴(yán)重干擾細(xì)胞的正常功能。
圖1 正常NK細(xì)胞線粒體呈現(xiàn)管狀（左半球，綠色）而腫瘤浸潤NK細(xì)胞線粒體呈現(xiàn)碎片狀（右半球，綠色），（鄭小虎提供電鏡照片；王國燕、陳磊藝術(shù)化）
該研究利用透射電鏡技術(shù)，能夠清晰看到正常和腫瘤浸潤NK細(xì)胞線粒體形態(tài)有明顯區(qū)別，正常NK細(xì)胞的線粒體表現(xiàn)為管狀、體積大，而腫瘤浸潤NK細(xì)胞線粒體表現(xiàn)為碎片狀、體積小。進(jìn)一步研究其機理，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境的低氧狀態(tài)，是誘導(dǎo)NK細(xì)胞線粒體斷裂的重要原因；低氧能夠持續(xù)激活腫瘤微環(huán)境NK細(xì)胞的mTOR-Drp1信號,導(dǎo)致線粒體過度分裂，引起NK細(xì)胞活性降低和殺瘤能力減弱。在肝癌人群中，腫瘤局部低氧現(xiàn)象越嚴(yán)重的病人，腫瘤組織NK浸潤的細(xì)胞數(shù)量也越少，偏向于“冷”腫瘤，病人術(shù)后生存期也更差。使用mTOR或Drp1抑制劑預(yù)處理，腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞線粒體形態(tài)與呼吸效應(yīng)都能得到明顯改善，殺瘤能力也顯著增強。
該研究從代謝角度詮釋了腫瘤來源NK細(xì)胞功能絮亂和免疫逃逸的新機制，也為提高NK細(xì)胞的免疫治療提供新策略。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心鄭小虎副研究員為第一作者，魏海明教授與田志剛教授為本文通訊作者，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科錢葉本主任等參與研究工作。該研究獲國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院等經(jīng)費支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-019-0511-1
中國科大生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心
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