中國科大揭示NK細(xì)胞終末成熟調(diào)控新機(jī)制
天然殺傷細(xì)胞（Natural killer cells, NK cells）是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在機(jī)體抗病毒和抗腫瘤中發(fā)揮重要作用。NK細(xì)胞的發(fā)育和功能受到細(xì)胞因子、活化性受體和抑制性受體等多種信號調(diào)控。田志剛教授課題組已發(fā)現(xiàn)和證實(shí)了多種活化性受體和抑制性受體對NK細(xì)胞發(fā)育與功能的調(diào)控作用。IL-15是調(diào)控NK細(xì)胞發(fā)育成熟、存活增殖及效應(yīng)功能的關(guān)鍵分子，目前對IL-15信號通路的負(fù)相調(diào)控及其對NK細(xì)胞成熟與功能的影響研究尚少。
本研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A-/-、IL-17F-/-、IL-17A-/-IL-17F-/-、IL-17RA-/-等IL-17信號缺陷小鼠含有更高比例和數(shù)量的終末成熟NK細(xì)胞。同時(shí)，這些缺陷小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤和抗病毒的能力，且此能力依賴于NK細(xì)胞。聯(lián)體實(shí)驗(yàn)、骨髓移植實(shí)驗(yàn)及骨髓嵌合實(shí)驗(yàn)證實(shí)，生理水平的IL-17A即可抑制NK細(xì)胞的終末成熟，而持續(xù)高表達(dá)IL-17A則可更加顯著地降低體內(nèi)終末成熟NK細(xì)胞的比例和數(shù)量。體外和體內(nèi)共刺激實(shí)驗(yàn)顯示，IL-17A可抑制IL-15介導(dǎo)NK細(xì)胞的存活、成熟和增殖。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A并未下調(diào)NK細(xì)胞表面的IL-15受體而是抑制了IL-15受體信號通路下游的STAT5磷酸化，且該抑制作用是依賴于IL-17A誘導(dǎo)的SOCS3，抑制SOCS3可以阻斷IL-17A對STAT5磷酸化及NK細(xì)胞終末成熟的抑制作用。綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)IL-17A通過上調(diào)SOCS3抑制IL-15信號以阻礙NK細(xì)胞發(fā)育成熟，一方面提示IL-17對于NK細(xì)胞的過度活化具有約束效應(yīng)，以阻止過度免疫應(yīng)答或維持NK細(xì)胞免疫功能的穩(wěn)態(tài)；另一方面也提示阻斷IL-17通路，有利于恢復(fù)腫瘤或病毒感染時(shí)NK細(xì)胞的功能不足，有利于基于NK細(xì)胞的免疫治療。該研究揭示了調(diào)控NK細(xì)胞發(fā)育成熟和效應(yīng)功能的新機(jī)制，為基于NK細(xì)胞的免疫治療提供新思路新靶點(diǎn)。
IL-17負(fù)調(diào)IL-15信號抑制NK細(xì)胞成熟及功能
該研究工作得到國家自然科學(xué)基金、中科院先導(dǎo)項(xiàng)目和安徽省自然科學(xué)基金資助。通訊作者為中國科大田志剛院士，第一作者為王學(xué)富博士。
論文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2019/08/08/1904125116
（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心、科研部）
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