Nature Communications | 羅冬根研究組揭示生物鐘與光照同步化的神經機制
2018年10月12日，北京大學生命科學學院、IDG麥戈文腦研究所、定量生物學中心、生命科學聯(lián)合中心羅冬根研究組在Nature Communications發(fā)表題為“Hub-organized parallel circuits of central circadian pacemaker neurons for visual photoentrainment inDrosophila”的研究論文，通過多電極等膜片鉗電生理方法系統(tǒng)研究了果蠅生物鐘所有時鐘神經元對光的反應特征，結合光遺傳學、單細胞標記和突觸示蹤等技術重構出了生物鐘和視覺系統(tǒng)的環(huán)路連接，揭示了生物鐘與光照同步化的環(huán)路機制。該研究對于理解睡眠/覺醒等晝夜節(jié)律的調控具有指導意義。
生物鐘存在于各種生物體，其分子機制在果蠅和哺乳動物中高度保守；它的一個重要特征是能被環(huán)境光照調節(jié)，從而讓個體的生理和行為與晝夜變化同步（如大家熟悉的時差調整）。雖然生物鐘的分子機制已有深入研究（果蠅生物鐘的研究獲2017年諾貝爾生理或醫(yī)學獎），但其與光照同步化的環(huán)路機制（及其調控生理和行為的神經機制）尚不清楚。過去幾十年，生物鐘被普遍認為是通過串行神經環(huán)路實現(xiàn)與光照的同步化。例如，哺乳動物主時鐘（視交叉上核）的腹部時鐘神經元和果蠅腦中的腹側時鐘神經元被認為是先接受眼睛的視覺信號。這些時鐘神經元將視覺信息傳遞到其它時鐘神經元，實現(xiàn)生物鐘與光照的同步化。
羅冬根課題組利用了果蠅的遺傳學優(yōu)勢，并發(fā)展了果蠅時鐘神經元的多電極膜片鉗電生理記錄方法，解析了生物鐘與光照同步化的機制。作者利用遺傳學方法將不同亞群的時鐘神經元失活后，發(fā)現(xiàn)光照依然可有效地同步化果蠅的晝夜節(jié)律。該結果提示生物鐘利用平行神經環(huán)路與光照同步化。為了進一步探究生物鐘與光照同步化的環(huán)路機制，作者發(fā)展了一種保留完整眼結構的大腦標本，利用膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)果蠅大腦的150個時鐘神經元中的多數(shù)亞群都能被光照所興奮，且各自的光反應不依賴于彼此。接著，利用記錄電極對時鐘神經元進行單細胞熒光標記，作者實現(xiàn)了整個生物鐘在單細胞水平上的神經結構解析，發(fā)現(xiàn)對光照有反應的時鐘神經元將各自的樹突伸到副髓質（accessary medulla, aMe）。作者利用激光特異損毀該腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)時鐘神經元對光的反應完全消失。由此得到一重要結論：生物鐘時鐘神經元從副髓質平行地接收視覺信號。
圖：果蠅生物鐘與光照同步化的HUB神經環(huán)路
利用神經元示蹤技術，光遺傳和化學遺傳等方法，他們進一步鑒定了兩條從眼睛傳遞視覺信號到副髓質的獨立神經環(huán)路：Hofbauer-Buchner小眼將其軸突投
射到副髓質與各個時鐘神經元形成單突觸連接；鑒定了一種新的視覺中間神經元，發(fā)現(xiàn)該神經元接收復眼的視覺信號，并在副髓質處通過單突觸把視覺信號傳給時鐘神經元。
這些結果揭示了果蠅生物鐘與光照同步化的平行神經環(huán)路機制（如圖所示）；該環(huán)路使生物鐘非常高效、精準、且可靠（抗干擾）地與環(huán)境光照同步化。已有研究提示類似的平行環(huán)路也存在于哺乳動物，即生物鐘的平行環(huán)路是一種保守的機制。
羅冬根研究員為本文的通訊作者；博士生李夢彤（13級PTN）和曹麗慧博士為該文的共同第一作者；博士生曉娜（16級定量生物學中心）和博士生唐敏（16級PTN）為本文做出重要貢獻。這工作獲得國家自然基金委、膜國家重點實驗室和生命科學聯(lián)合中心的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-06506-5
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