中國科大蔡剛組發(fā)現(xiàn)ATM激酶別構(gòu)調(diào)節(jié)的分子機制
2019年5月16日，國際權(quán)威學術(shù)期刊《Cell Research》在線發(fā)表了中國科學技術(shù)大學生命科學學院蔡剛教授課題組，發(fā)表題為“Structural basis of allosteric regulation of Tel1/ATM kinase”的研究論文，闡明了基因組穩(wěn)定性調(diào)控核心激酶-ATM(ataxia-telangiectasia mutated)別構(gòu)調(diào)節(jié)的分子機制。
基因組穩(wěn)定性維持是一切生命活動的基礎(chǔ)，然而，多種外源和內(nèi)源因素產(chǎn)生的廣泛 DNA 損傷和復制壓力，構(gòu)成了基因組不穩(wěn)定的主要來源。 ATM和 ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)激酶分別啟動細胞對 DNA 雙鏈斷裂損傷和 DNA 單鏈斷裂損傷/不穩(wěn)定復制叉的DNA 損傷應答響應。解析 ATM 和 ATR 激酶的三維結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上理解 ATM和 ATR 活性嚴謹調(diào)控的分子機制，不僅具有闡明基因組穩(wěn)定性調(diào)控的重大科學意義，也將對腫瘤放射治療的新型增敏劑的研發(fā)起到重要的指導作用。
前期工作中，蔡剛課題組報道了ATM和ATR激酶首個高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)并命名幾個關(guān)鍵調(diào)控結(jié)構(gòu)域、闡明其作用機理，揭示了ATM/ATR激酶活性嚴謹調(diào)控的分子機制（Nature Communications, 2016; Science, 2017）。然而，ATM/ATR激酶如何識別、篩選、催化底物，以及激酶活性精細調(diào)節(jié)的分子機制尚不清楚。為了回答這個重要的科學問題，蔡剛課題組解析了ATM激酶多種不同功能狀態(tài)的高分辨率結(jié)構(gòu)，清晰描繪了ATM激活過程的多個階段，鑒定了ATM激酶底物募集和結(jié)合通道，并發(fā)現(xiàn)多種關(guān)鍵翻譯后修飾和活化突變位點集中分布在這個通道上，揭示了ATM招募和篩選底物的機制。此外，發(fā)現(xiàn)ATM和ATR激酶活性中心的底物結(jié)合口袋具有高度保守的結(jié)構(gòu)特征：PRD通過與活化環(huán)的直接相互作用錨定活化環(huán)、封堵底物結(jié)合口袋。ATM催化所必需的活化環(huán)的運動嚴格依賴PRD以及底物結(jié)合和輸送通道的協(xié)同變化。本研究揭示了ATM激酶變構(gòu)調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡，對于底物識別、招募和催化磷酸化具有重要意義。
蔡剛課題組的博士研究生辛吉瑀、博士后許柱、研究員王雪娟為文章共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家重大研究計劃和和合肥微尺度物質(zhì)科學國家研究中心的資助，并獲得了中科院生物物理所生物成像中心的儀器和技術(shù)支持。
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41422-019-0176-1
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