中國(guó)科大揭示HBV慢性感染導(dǎo)致肝癌發(fā)生的機(jī)制
2019年1月15日，自然出版集團(tuán)旗下《Nature Communications》雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心田志剛院士課題組的研究論文“Breakdown of adaptive immunotolerance induces hepatocellular carcinoma in HBsAg-tg mice”。該研究在轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)TIGIT抑制性通路維持了CD8+ T細(xì)胞對(duì)HBV的耐受，而打破這種耐受可以使HBV轉(zhuǎn)基因小鼠（HBV攜帶模型）肝臟產(chǎn)成慢性炎癥，最終發(fā)展成肝癌。
慢性乙肝（chronic HBV）感染可以導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化、甚至肝癌。而慢性HBV感染的研究一直缺乏合適的小鼠模型。肝臟是一個(gè)特殊的免疫耐受器官，肝臟中的免疫細(xì)胞主要呈現(xiàn)出免疫耐受狀態(tài)。臨床上的HBV攜帶者，以及HBV轉(zhuǎn)基因小鼠中，肝臟中CD8+ T細(xì)胞由于高表達(dá)抑制性受體而處于免疫抑制狀態(tài)，并無(wú)肝臟損傷產(chǎn)生；而當(dāng)肝臟免疫耐受環(huán)境被打破，免疫細(xì)胞被激活，其在清除病毒的過(guò)程中引起的免疫應(yīng)答能導(dǎo)致肝臟炎癥的發(fā)生。
本研究發(fā)現(xiàn)HBV轉(zhuǎn)基因（HBs-tg）小鼠肝臟高表達(dá)抑制性受體TIGIT, 通過(guò)持續(xù)性阻斷TIGIT抑制性通路，可以使小鼠產(chǎn)生慢性肝炎。對(duì)TIGIT阻斷后的小鼠進(jìn)行HBV表面抗原疫苗免疫，小鼠可以產(chǎn)生肝癌。對(duì)機(jī)制進(jìn)行探索，研究人員發(fā)現(xiàn)TIGIT阻斷后HBs-tg小鼠肝臟中CD8+ T細(xì)胞數(shù)目增多，活化增強(qiáng)，并出現(xiàn)抗原特異性CTLs。清除CD8+ T細(xì)胞的HBs-tg小鼠阻斷TIGIT后肝損傷明顯減輕；若對(duì)TIGIT阻斷后的HBs-tg小鼠在疫苗免疫期間清除CD8+ T細(xì)胞，則不會(huì)發(fā)展成為肝癌。綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)TIGIT抑制性通路維持了HBV攜帶鼠中CD8+ T細(xì)胞的耐受，并且成功建立了一個(gè)由慢性HBV感染導(dǎo)致的肝癌小鼠模型，為后續(xù)深入研究HBV相關(guān)肝癌的預(yù)防和治療提供了合適的動(dòng)物平臺(tái)。
圖：HBV轉(zhuǎn)基因小鼠TIGIT阻斷后產(chǎn)生慢性肝炎
該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院先導(dǎo)項(xiàng)目和重大專項(xiàng)的資助。通訊作者為中國(guó)科大田志剛院士，第一作者為中國(guó)科大宗璐博士。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-08096-8
（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心分子醫(yī)學(xué)研究部、科研部）
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