我院阮科副教授在JPCL發(fā)表極限條件下蛋白-抑制劑互作的核磁表征新方法
蛋白質(zhì)-抑制劑的相互作用模式對于理性藥物設(shè)計至關(guān)重要。低水溶性小分子的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)很難獲取，而中等親和力的藥物先導化合物又常處于核磁中等交換這一極限條件，結(jié)合界面處的譜峰嚴重增寬甚至消失。針對這一難題，中國科學技術(shù)大學微尺度物質(zhì)科學國家研究中心、生命科學學院施蘊渝院士/吳季輝教授團隊的阮科副教授發(fā)展了一項新方法，近期以“Ligand Proton Pseudocontact Shifts Determined from Paramagnetic Relaxation Dispersion in the Limit of NMR Intermediate Exchange”為題發(fā)表在《Journal of Physical Chemistry Letters》上。
通過向小分子溶液中添加低比例的順磁標記蛋白質(zhì)，利用弛豫彌散（relaxation dispersion, RD）實驗獲取配基結(jié)合態(tài)的氫原子贗接觸位移（pseudocontact shifts, PCS），其中富含距離與方向的重要結(jié)構(gòu)信息，我們將該新方法命名為1H PCS-RD。通過基于片段的方法，我們發(fā)現(xiàn)了BRM bromo結(jié)構(gòu)域的一個低水溶性藥物先導化合物，進而將這一新方法成功應(yīng)用于鑒定符合實驗約束的結(jié)合態(tài)構(gòu)象。這是在我們先前發(fā)表的氟19方法上（Gao et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2017）的又一重要拓展，由于氫原子在類藥分子中是普遍存在的，該方法有望在基于結(jié)構(gòu)的藥物先導化合物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域有更為廣泛的應(yīng)用前景。
論文的共同第一作者是中國科學技術(shù)大學博士生徐滌非、清華大學博士生李彬和合肥物質(zhì)科學研究院高佳助理研究員。中國科大的馬榮聲、新加坡國立大學的楊代文教授和中國科大的阮科副教授是本項研究的共通訊作者。該工作得到了中科院先導項目、國家重點研發(fā)項目、973和國家自然科學基金委、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金的資助。該工作還得到了國家蛋白質(zhì)科學中心（上海）、中國科學院強磁場科學中心、北京大學國家大型科學儀器中心北京核磁共振中心的儀器和技術(shù)支持。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.8b01443
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