Nature Communications | 陸劍研究組與合作者從能量代謝角度揭示腫瘤細(xì)胞演化過程中氨基酸使用規(guī)律
2018年10月8日，國際知名學(xué)術(shù)期刊《Nature Communications》在線發(fā)表了生命科學(xué)學(xué)院陸劍課題組與德州大學(xué)MD Anderson癌癥中心梁晗課題組、中山大學(xué)賀雄雷課題組合作完成的題為“Biosynthetic energy cost for amino acids decreases in cancer evolution”的研究論文。該論文通過分析腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)譜中的氨基酸使用情況發(fā)現(xiàn)：相對于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞為了快速增殖傾向于使用更多合成能量比較低的氨基酸?；谀[瘤細(xì)胞的這一特征，研究人員計算了一個新的指標(biāo)ECPA（Energy Cost Per Amino acid）。ECPA有許多潛在的臨床應(yīng)用價值，包括腫瘤病人的預(yù)后以及對預(yù)測病人對免疫檢驗點抑制劑療法的響應(yīng)性。
雖然不同癌癥的致病機(jī)理各不相同，甚至同一種癌癥的不同病人或者同一個病人的不同病變細(xì)胞也都存在很多差異，腫瘤細(xì)胞都需要適應(yīng)所在的環(huán)境來快速增殖。腫瘤生長過程中需要合成大量的生物質(zhì)，其中最主要的成分是蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)翻譯是細(xì)胞中最為耗能的過程，然而合成一個氨基酸平均所需要的能量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于mRNA翻譯過程中在肽鏈上添加一個新的氨基酸所需要的能量。此前的一些研究表明，氨基酸生物合成所需的能量跟他們在蛋白組中的相對使用率呈現(xiàn)出顯著的負(fù)相關(guān)趨勢，合成所需能量越低的氨基酸在蛋白組中的使用也越廣泛。然而蛋白質(zhì)合成過程中氨基酸的使用在腫瘤細(xì)胞中是否與正常細(xì)胞中存在不同、是否會影響腫瘤的發(fā)展目前還沒有相關(guān)的研究。
在本研究中，研究人員收集了上萬個物種的蛋白質(zhì)序列，驗證了氨基酸合成能量與使用率的負(fù)相關(guān)在所有類型的生物中普遍存在。研究人員通過分析以前發(fā)表的不同物種以及不同組織中從蛋白質(zhì)水解得到的氨基酸的濃度以及細(xì)胞中游離的氨基酸的濃度，利用實驗數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實了這一負(fù)相關(guān)的趨勢。這些結(jié)果表明，人體細(xì)胞中的游離的氨基酸一部分是自身或其他異養(yǎng)型生物合成的非必須氨基酸；絕大部分游離氨基酸最終是由自養(yǎng)型生物合成并通過食物鏈或者微生物傳遞到人體細(xì)胞，而這些不同來源的氨基酸的濃度都受到氨基酸生物合成所需能量的制約；而游離氨基酸的濃度進(jìn)一步限制了蛋白質(zhì)合成過程中氨基酸的使用情況（圖1）。
圖1. 氨基酸的生物合成能量通過約束人體細(xì)胞中游離氨基酸的豐度來影響蛋白質(zhì)合成中不同氨基酸的使用率。
研究人員分析了人體不同組織mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)氨基酸的合成能量與使用率的負(fù)相關(guān)在考慮了基因的表達(dá)量后仍然成立。研究人員計算了ECPA （Energy Cost Per Amino acid）來表征一個基因或者細(xì)胞中所有表達(dá)的基因所含有的氨基酸的平均合成能量。研究人員發(fā)現(xiàn)，ECPA越高的基因在細(xì)胞中表達(dá)越低，而這一趨勢在TCGA數(shù)據(jù)中的腫瘤樣品中更加明顯。進(jìn)一步的分析表明，腫瘤細(xì)胞的ECPA比正常組織樣品要低（圖2a），在越晚期的腫瘤樣品中ECPA越低（圖2b）。如果把病人根據(jù)腫瘤樣品ECPA的高低平分成兩組就會發(fā)現(xiàn)，ECPA低的組病人的癌癥死亡率也越高（圖2c-d）。這些結(jié)果表明在腫瘤發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞通過改變基因表達(dá)譜來更多的使用合成能量比較低的氨基酸，這樣的細(xì)胞相對于其他的腫瘤細(xì)胞在競爭中更有優(yōu)勢從而所占的比例不斷擴(kuò)大，使得腫瘤細(xì)胞整體的ECPA降低（圖3a）。研究人員通過小鼠中的腫瘤連續(xù)移植實驗和演化生物學(xué)模擬進(jìn)一步證實了這一推論（圖3b）。研究人員還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中ECPA的改變不是由某個特殊的通路所主導(dǎo)的，而是細(xì)胞中不同通路上的基因表達(dá)量變化的累積效果。為了探究ECPA在腫瘤治療中的應(yīng)用，研究人員分析了之前發(fā)表的腫瘤病人免疫治療的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)ECPA和其他的指標(biāo)相結(jié)合可以顯著提高我們對病人免疫治療響應(yīng)性預(yù)測的準(zhǔn)確性（圖3c）。
圖2. 腫瘤細(xì)胞在發(fā)展過程中傾向于使用更多合成能量較低的氨基酸。（a）腫瘤細(xì)胞的ECPA比正常組織樣品較低；（b）越晚期的腫瘤細(xì)胞中ECPA越低；（c）ECPA越低的病人癌癥死亡率越高；（d）10種癌癥類型中ECPA越低的病人生存情況越差。
圖3. 腫瘤細(xì)胞演化過程中氨基酸使用規(guī)律。（a）腫瘤發(fā)展過程中，使用更多合成能量低的氨基酸的腫瘤細(xì)胞在競爭中更有優(yōu)勢，所占的比例逐漸增加，使得腫瘤細(xì)胞整體的ECPA降低；（b）腫瘤細(xì)胞ECPA在小鼠連續(xù)移植實驗中逐漸降低；（c）ECPA和其他指標(biāo)相結(jié)合有助于提高對病人免疫治療響應(yīng)性預(yù)測的準(zhǔn)確性。
本研究從系統(tǒng)生物學(xué)和演化生物學(xué)的角度對腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成中氨基酸的使用進(jìn)行了定量的分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞傾向于使用更多“便宜”的氨基酸。本研究為腫瘤研究提供了新的思路，同時該研究中所開創(chuàng)的ECPA指標(biāo)也有許多潛在的臨床應(yīng)用價值。
陸劍研究員與MD Anderson癌癥中心梁晗教授為該論文的通訊作者，生命科學(xué)學(xué)院博士生張宏、前沿交叉學(xué)科研究院博士生王奕蓉（現(xiàn)為生命科學(xué)學(xué)院博士后）是論文的共同第一作者，MD Anderson癌癥中心博士李軍、陳涵和張慧文以及中山大學(xué)的賀雄雷教授也參與了這項工作。該項研究得到了國家自然科學(xué)基金、生命科學(xué)聯(lián)合中心和美國國家健康研究院的大力支持。
本文鏈接：http://www.nature.com/articles/s41467-018-06461-1
（DOI：10.1038/s41467-018-06461-1）
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