Organic Letters封面文章報道洪葵組最新研究成果 “基因組挖掘揭示一個多產(chǎn)物二倍半萜生物合成基因簇”
2021年3月5日，美國化學(xué)會旗下期刊Organic Letters以封面文章在線發(fā)表了標(biāo)題為“Genome Mining Reveals a Multiproduct Sesterterpenoid Biosynthetic Gene Cluster in Aspergillus ustus”的文章，報道了鄧子新院士團隊洪葵教授課題組在萜類生物合成沉默基因簇挖掘方面的最新研究成果。博士研究生郭晶晶為論文第一作者，洪葵教授為論文通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃（No.2018YFC0311000）和國家自然科學(xué)基金（No.81673331）資助。
萜類化合物是天然產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)最豐富的類群，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)12萬多種，它們多具有良好的生物活性，是藥物開發(fā)的寶庫。二倍半萜是萜類中的稀有類群，只占不到1.5%，但該類化合物在結(jié)構(gòu)、生物合成以及生理活性方面的特殊性使之成為研究熱點。
真菌二倍半萜化合物由一類特殊的雙功能萜類合成酶催化形成，這種合成酶具有萜類環(huán)化酶功能域和異戊烯基轉(zhuǎn)移酶功能域，可以同時進行異戊烯基焦磷酸鏈的延長和環(huán)化。
課題組在前期研究中獲得了海洋真菌094102，該菌株代謝產(chǎn)生大量的萜類化合物，其中蛇孢菌素二倍半萜表現(xiàn)出良好的抗腫瘤耐藥活性，正在進行成藥性評價。本研究發(fā)現(xiàn)在該真菌的基因組序列中還存在包括Au11189在內(nèi)的其他多個雙功能萜類合成基因（簇），暗示該菌株具有合成其他二倍半萜化合物的潛力。利用米曲霉Aspergillus oryzae NSAR1對基因Au11189及其上游細(xì)胞色素P450酶基因Au11188 進行異源表達，共分離鑒定9個化合物，全部為新穎的二倍半萜結(jié)構(gòu)， 包括5個二倍半萜烯(aspergiltriene A, 1; aspergildiene A-D, 2-5) 和4個二倍半萜醇aspergilols A?D (6-9)。進一步對這些新化合物進行抗細(xì)菌、抗真菌、抗腫瘤等生物活性評價，發(fā)現(xiàn)化合物6和7對乳腺癌細(xì)胞株MCF-7、MDA-MB231和肝癌細(xì)胞株HepG2均具有不同程度的細(xì)胞毒活性，為新藥研究提供了新的先導(dǎo)物。
該研究不僅成功鑒定了一個新的多產(chǎn)物二倍半萜生物合成基因簇，擴充了雙功能二倍半萜合成酶亞家族成員，發(fā)現(xiàn)了9個具有罕見構(gòu)型的新穎二倍半萜化合物，且其中2個具有抗腫瘤活性，而且有力地支持了基因組挖掘在沉默生物合成基因簇和天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)方面的重要性。
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文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.0c03996
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