《藥物化學(xué)》封面報(bào)道離子通道調(diào)節(jié)劑研究新成果
6月8日，藥物化學(xué)領(lǐng)域著名期刊《藥物化學(xué)》（Journal of Medicinal Chemistry）在線發(fā)表了我院洪學(xué)傳教授課題組的鈣離子通道調(diào)節(jié)劑研究新成果。論文題為“高活性瞬時(shí)受體電位陽離子通道TRPC 3/6/7激動(dòng)劑吡唑并嘧啶”（Pyrazolopyrimidines as Potent Stimulators for Transient Receptor Potential Canonical 3/6/7 Channels，J. Med. Chem., 2017, 60（11），4680-4692. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00304)，并因其新穎出色的研究內(nèi)容而被選為當(dāng)期封面文章。博士生瞿春容、丁明敏為共同第一作者，洪學(xué)傳教授為通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金和國家自然基金委重大項(xiàng)目等的資助。
TRPC通道是一種非選擇性的陽離子通道，在體內(nèi)多種組織和器官中均有分布，TRPC3/6/7的過表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟疾病等密切相關(guān)。TRPC3/6/7通道特異性的調(diào)節(jié)劑是深入研究TRPC離子通道藥理學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)十分重要的工具，目前有關(guān)TRPC3/6/7通道的高選擇性小分子激動(dòng)劑或抑制劑報(bào)道很少，也是該領(lǐng)域發(fā)展的瓶頸。該研究是通過細(xì)胞水平的高通量篩選，得到TRPC3/6/7激動(dòng)劑先導(dǎo)化合物，經(jīng)過一系列的結(jié)構(gòu)改造及膜電位熒光成像、全細(xì)胞電壓鉗記錄和鈣熒光成像等系統(tǒng)研究，篩選出了4個(gè)具有吡唑并嘧啶骨架的高活性高選擇性的TRPC3/6/7激動(dòng)劑，尤其化合物4n對TRPC3的激動(dòng)活性高（EC50?= 19±2 nM）；而且選擇性好，對其它TRP通道TRPC4/5、TRPV1/3/4、TRPM5/8等均無活性，對與TRPC3親源關(guān)系特別近的TRPC6/7的選擇性也在5倍以上。研究還發(fā)現(xiàn)，這類通道激動(dòng)劑具有嶄新的作用機(jī)制，直接作用于離子通道。這一重要進(jìn)展為深入研究TRPC通道相關(guān)生理功能提供了十分有利的藥理學(xué)工具，有望為TRPC更多功能的揭示打開一個(gè)全新的局面。
圖注：化合物4m-4p激動(dòng)HEK293細(xì)胞表達(dá)的TRPC3?通道。胞外含有?0.5 mM Ca2+.?(A)?胞外溶液含有2 mM Ca2+時(shí)，化合物4o?未能引起TRPC3細(xì)胞的膜去極化(A1)?和?[Ca2+]i?升高?(A2)?。(B) (C)?胞外溶液含有0.5 mM Ca2+時(shí)不同濃度的4o?(B)和4n?(C)誘導(dǎo)的TRPC3細(xì)胞中典型的膜勢能去極化的變化曲線?(D)?在胞外鈣池濃度為0.5 mM Ca2+時(shí)化合物4m-4p誘發(fā)的TRPC3細(xì)胞去極化效應(yīng)的結(jié)合結(jié)果?(E)?在胞外鈣池濃度為0.5 mM Ca2+時(shí)化合物4o?(10 μM)?對TRPC3電流的響應(yīng)趨勢。右圖為4o誘發(fā)的I-V曲線。
洪學(xué)傳教授課題組一直致力于分子影像新材料和非選擇性陽離子通道方面的研究工作，離子通道相關(guān)研究成果已發(fā)表在Bioorg. Med. Chem.?(2013, 21, 4218–4224)、Br. J. Pharm. (2015, 172 (14): 3495-3509)等期刊上。
論文鏈接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.7b00304vvvv
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