“開關(guān)式”聚酮合酶結(jié)構(gòu)域新發(fā)現(xiàn)開拓聚酮藥物研發(fā)新方向
近日，《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）在線發(fā)表了鄧子新院士團隊孫宇輝教授為通訊作者、博士生徐韡和翟貴發(fā)為共同第一作者的研究論文，報道了微生物聚酮合酶生物合成機制的又一項新的研究發(fā)現(xiàn)。
聚酮化合物是自然界功能、結(jié)構(gòu)和活性最為多樣化的天然產(chǎn)物之一，被稱之為人類藥物的天然寶庫。它是由聚酮合酶（Polyketide synthase, PKS）催化形成的，其中還原結(jié)構(gòu)域的種類和數(shù)量決定了聚酮化合物結(jié)構(gòu)的多樣性。盡管各種聚酮化合物結(jié)構(gòu)各異，但它們基本都遵循著一套“結(jié)構(gòu)與功能線性對應(yīng)”的共同規(guī)律來實現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)的有序組裝。這意味著人們可基于這一規(guī)律，預(yù)先通過聚酮合酶模塊和結(jié)構(gòu)域的理性設(shè)計，定向合成出全新的非天然“天然產(chǎn)物”，也正是聚酮合酶這一精巧的共線性特點，使之成為人們認識和改造天然產(chǎn)物的熱點研究對象。然而，與這種結(jié)構(gòu)與功能共線性規(guī)律相悖的“例外”則會進一步拓展并豐富人們對于這一基本規(guī)律的認識和應(yīng)用?；谶@種思維，孫宇輝教授研究組以來自于海南紅樹林的鏈霉菌Streptomyces sp. 211726所產(chǎn)生的36元大環(huán)內(nèi)酯類聚酮化合物――阿扎霉素（Azalomycin F）為研究對象，通過系統(tǒng)的運用微生物分子遺傳學(xué)及分子酶學(xué)研究手段，首次挖掘出暗藏在聚酮合酶中一種可自動開關(guān)的烯醇還原酶結(jié)構(gòu)域及其催化機制，即在一個可重復(fù)使用的聚酮合酶模塊中，同一個烯醇還原酶結(jié)構(gòu)域可以根據(jù)需要在兩次碳鏈延伸過程中，如電源開關(guān)般進行關(guān)閉或開啟，從而催化形成不同的結(jié)構(gòu)衍生物。這一新穎而獨特機制的揭示不僅拓寬了人們對聚酮合酶經(jīng)典的線性裝配模式的認識，也將為新型聚酮化合物的創(chuàng)制提供新的理論指導(dǎo)。
鄧子新院士團隊成員長期扎實聚焦于微生物天然產(chǎn)物生物合成的機理性研究并及時拓展在藥物結(jié)構(gòu)和功能創(chuàng)新方面的應(yīng)用，近年來不斷取得一系列開拓性研究成果。孫宇輝教授領(lǐng)銜的這個新發(fā)現(xiàn)就是該團隊在此領(lǐng)域的又一最新重要進展，無疑為聚酮藥物的人工創(chuàng)新開拓了一項新的思維方向和創(chuàng)新途徑。該研究得到國家自然科學(xué)基金面上項目資助。
論文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201701220/full
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