近日，我院瞿旭東教授課題組對(duì)聚酮碳骨架合成生物學(xué)改造的研究取得了重要進(jìn)展，相關(guān)成果以“Uncovering the Formation and Selection of Benzylmalonyl-CoA from the Biosynthesis of Splenocin and Enterocin Reveals a Versatile Way to Introduce Amino Acids into Polyketide Carbon Scaffolds”為題在線發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)刊物《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》上（Journal of the American Chemical Society, 2015, DOI: 10.1021/jacs.5b00728，http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5b00728）。
聚酮（Polyketide）天然產(chǎn)物是新藥的重要源泉，其結(jié)構(gòu)改造一直是研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。由于結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜、反應(yīng)活性惰性，化學(xué)方法難以對(duì)其碳骨架進(jìn)行選擇性的修飾，而基于生物合成延伸單元（合成砌塊）的改造，是當(dāng)前唯一的高效方法。然而，該方法的改造范圍一直被局限在簡(jiǎn)單烷基取代基，主要原因在于：作為合成砌塊的延伸單元均來自脂肪酸，其側(cè)鏈都為簡(jiǎn)單烷基、負(fù)責(zé)延伸單元上載的AT模塊的選擇性也局限于簡(jiǎn)單烷基。
針對(duì)該瓶頸，瞿旭東教授課題組通過對(duì)上千種已知聚酮化合物的逆生物合成分析，尋找到了一種含有全新延伸單元的聚酮天然產(chǎn)物Splenocin。通過對(duì)其生物合成途徑的解析，揭示了一條基于氨基裂解酶/連接酶/巴豆酰還原羧化酶的途徑，其可以將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化成輔酶A承載的延伸單元Benzylmalonyl-CoA，并依靠一個(gè)具有廣泛選擇性的AT模塊，將該延伸單元的芐基側(cè)鏈定點(diǎn)引入到碳骨架的C7位置上。該研究工作的重要意義在于：一是首次揭示了聚酮的輔酶A承載的延伸單元的一種新的來源——氨基酸，以及其高度靈活的生物合成方法；二是首次揭示了識(shí)別芳香型延伸單元的AT模塊，突破了AT只能識(shí)別簡(jiǎn)單烷基延伸單元的限制。相對(duì)于脂肪酸，氨基酸具有豐富的官能團(tuán)（如：巰基、氨基）以及芳香結(jié)構(gòu)，將這些官能團(tuán)定點(diǎn)引入聚酮碳骨架，不僅直接增加了結(jié)構(gòu)的多樣性，并且活潑官能團(tuán)還可以作為半合成的抓手，結(jié)合化學(xué)半合成，獲得更大的結(jié)構(gòu)改造空間。這部分工作的發(fā)表，極大地豐富了聚酮碳骨架的改造手段，對(duì)聚酮藥物開發(fā)起到積極的促進(jìn)作用。
該工作是在國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)青項(xiàng)目和面上項(xiàng)目、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計(jì)劃等支持下，由瞿旭東教授指導(dǎo)其課題組的常晨晨（2012級(jí)碩士生,已畢業(yè)）和黃榮（2013級(jí)碩士生）為主完成的（共第一作者）。
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