吳建國(guó)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抑制天然免疫和自身免疫的重要因子
環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）是一種核酸轉(zhuǎn)移酶，具有DNA感受器的功能，能識(shí)別外源和胞質(zhì)DNA并產(chǎn)生環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸（cGAMP），激活干擾素刺激蛋白（STING），調(diào)控下游的干擾素（Interferon）和其它細(xì)胞因子的分泌，啟動(dòng)機(jī)體的天然免疫反應(yīng)。因此，cGAS-STING信號(hào)通路主要識(shí)別病原微生物感染時(shí)釋放的雙鏈DNA，介導(dǎo)宿主干擾素及炎癥因子的激活，在宿主識(shí)別和防御病毒和細(xì)菌等病原微生物感染中起著關(guān)鍵作用，是宿主識(shí)別和抵御病原微生物入侵的一條重要的天然免疫信號(hào)通路，是相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。此外，cGAS-STING通路也可以被自身DNA激活，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。
去泛素化酶MYSM1主要功能是去除組蛋白H2A的泛素化修飾，是一種重要的表觀遺傳學(xué)修飾的關(guān)鍵因子。MYSM1在造血功能，免疫系統(tǒng)，皮膚、組織、視力、骨骼發(fā)育，漿細(xì)胞分化，干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，樹(shù)突狀細(xì)胞抗原提呈，以及炎性因子分泌等功能中起著非常重要作用。2020年9月30日，國(guó)際權(quán)威雜志《Advanced Science》（《尖端科學(xué)》）在線發(fā)表了暨南大學(xué)吳建國(guó)教授團(tuán)隊(duì)的研究成果，文章的題目是“MYSM1 suppresses cellular senescence and the aging process to prolong lifespan”，該研究成果證明MYSM1能抑制細(xì)胞衰老、阻礙衰老相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展、延緩機(jī)體衰老進(jìn)程、從而延長(zhǎng)壽命。
2020年10月20日，國(guó)際權(quán)威雜志《Cell Reports》（《細(xì)胞報(bào)告》）發(fā)表了吳建國(guó)教授團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究成果，文章的題目是“MYSM1 represses innate immunity and autoimmunity through suppressing the cGAS-STING pathway”，該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家“重大傳染病防治”科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目以及廣東省“珠江人才計(jì)劃”引進(jìn)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目等的資助。
吳建國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DNA病毒以及胞外DNA可以誘導(dǎo)MYSM1表達(dá)，證明干擾或者敲除MYSM1，導(dǎo)致大量的炎性細(xì)胞因子過(guò)度激活，表明MYSM1具有負(fù)調(diào)控DNA誘導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的功能。在研究MYSM1調(diào)控天然免疫的作用機(jī)制中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，病毒感染細(xì)胞后，MYSM1蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)聚集，與STING蛋白相互作用，去除STING蛋白K150位點(diǎn)上K63泛素化修飾，阻礙STING招募下游信號(hào)分子，從而抑制cGAS-STING信號(hào)通路的活性。
通過(guò)進(jìn)一步的動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，感染I型單純皰疹病毒（HSV-1）或者腺病毒（AdV）的MYSM1敲除小鼠，體重迅速下降，血清中出現(xiàn)大量的炎性細(xì)胞因子，多種組織產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，器官出現(xiàn)嚴(yán)重的組織損傷，小鼠死亡時(shí)間明顯提前、死亡率顯著提高。這些研究結(jié)果表明MYSM1在抗病毒感染和調(diào)控天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。
研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)MYSM1與紅斑狼瘡相關(guān)，證明MYSM1在紅斑狼瘡病人中表達(dá)量顯著下降；進(jìn)一步證明在紅斑狼瘡病人的外周血單核細(xì)胞（PBMC）中過(guò)表達(dá)MYSM1，可以顯著抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，表明MYSM1能抑制自身免疫反應(yīng)。
綜上所述，吳建國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的抑制天然免疫反應(yīng)的重要因子；同時(shí)證明，MYSM1可以抑制自身免疫反應(yīng)，具有防治自身免疫疾病的應(yīng)用價(jià)值。
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