生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院何慶瑜團(tuán)隊(duì)又一重要成果發(fā)表于Advanced Science 2021-03
近日，暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院何慶瑜教授課題組基于熱穩(wěn)定靶標(biāo)鑒定技術(shù)揭示了小分子莪術(shù)醇克服非小細(xì)胞肺癌TRAIL耐藥的新敏化機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了莪術(shù)醇在無(wú)明顯毒副作用的濃度下，能夠顯著敏化非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞，促進(jìn)TRAIL最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞，并詳細(xì)解析了莪術(shù)醇通過(guò)靶向NQO2敏化TRAIL耐受的腫瘤細(xì)胞的分子機(jī)制。
TRAIL是腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）成員，它與目前臨床上使用的敵我不分的化療藥物相比，能夠選擇性殺傷絕大數(shù)腫瘤細(xì)胞而對(duì)人體正常細(xì)胞無(wú)明顯細(xì)胞毒性，是細(xì)胞凋亡領(lǐng)域抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。然而許多腫瘤細(xì)胞包括NSCLC細(xì)胞對(duì)TRAIL產(chǎn)生耐受，進(jìn)而限制其臨床應(yīng)用。有研究表明，腫瘤細(xì)胞表面TRAIL受體（如DR5）的丟失，是導(dǎo)致腫瘤對(duì)TRAIL鈍化的重要原因，因此，重塑腫瘤表面受體是提高TRAIL治療效果的關(guān)鍵。尋找無(wú)毒副作用的輔助藥物來(lái)提高腫瘤細(xì)胞對(duì)TRAIL的敏感性，是當(dāng)前解決TRAIL耐受問(wèn)題的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。在對(duì)天然產(chǎn)物化合物庫(kù)的篩選及體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中，莪術(shù)醇不僅毒副作用小，而且能夠顯著協(xié)同TRAIL殺傷NSCLC細(xì)胞（圖1），引起了科研人員的極大關(guān)注。
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圖1.?TRAIL敏化劑的篩選流程圖。
尋找小分子藥物的作用靶點(diǎn)，一直是藥物研究領(lǐng)域的難點(diǎn)。在本課題中，研究人員首次將蛋白質(zhì)熱穩(wěn)定技術(shù)與穩(wěn)定同位素標(biāo)記質(zhì)譜技術(shù)（SILAC）聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)莪術(shù)醇的靶標(biāo)蛋白進(jìn)行深度挖掘，發(fā)現(xiàn)NQO2蛋白為莪術(shù)醇的候選靶標(biāo)蛋白（圖2）。隨后，經(jīng)過(guò)一系列分子動(dòng)力學(xué)、分子生物學(xué)、分子模擬等實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇通過(guò)靶向NQO2蛋白，激發(fā)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活CHOP-DR5通路，進(jìn)而大幅度提高腫瘤細(xì)胞表面TRAIL受體DR5的表達(dá)，從而提高腫瘤對(duì)TRAIL的敏感性（圖3）。
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圖2. 熱穩(wěn)定定量質(zhì)譜技術(shù)鑒定NQO2為莪術(shù)醇的潛在靶標(biāo)蛋白。
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圖3. 機(jī)制圖：莪術(shù)醇能夠通過(guò)抑制NQO2敏化耐受TRAIL的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)TRAIL誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。
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本研究延續(xù)腫瘤細(xì)胞“受體重建”策略，利用蛋白熱穩(wěn)定靶標(biāo)鑒定質(zhì)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)了TRAIL受體DR5“重建”的關(guān)鍵分子NQO2，闡明了該蛋白在TRAIL耐受中的作用，其在臨床腫瘤中的表達(dá)量將為莪術(shù)醇與TRAIL聯(lián)用的臨床獲益及有效性提供重要參考。
本研究所提出的莪術(shù)醇與TRAIL在制備抗腫瘤聯(lián)合用藥中的應(yīng)用，已經(jīng)獲批專(zhuān)利（專(zhuān)利號(hào)：201810802651.0）。
本文的第一作者為博士后張靜，何慶瑜團(tuán)隊(duì)的汪洋副研究員為本文的共同通訊作者。本工作受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2017YFA0505100)、國(guó)家自然科學(xué)基金(31770888)、廣東省自然科學(xué)基金(2019A1515010196，2019A1515110597)、中國(guó)博士后科學(xué)基金(2018M643372)、暨南大學(xué)科研培育與創(chuàng)新基金（31770888）等基金的支持。?
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33240775/?
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