中國(guó)科大發(fā)現(xiàn)一種新型革蘭氏陽(yáng)性菌藥物外排泵
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心和生命科學(xué)學(xué)院周叢照教授、陳宇星教授課題組解析了肺炎鏈球菌中一種新型ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Spr0693和Spr0694-0695）的原子分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了革蘭氏陽(yáng)性菌抗藥的一種新機(jī)制。該研究成果以“Structure of a MacAB-like efflux pump from Streptococcus pneumoniae”為題于2018年1月15日發(fā)表在自然通訊（Nature Communications）上。
藥物外排泵是細(xì)菌抵御外界有毒物質(zhì)的主要方式，而ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是藥物外排泵中的一種重要類(lèi)型，它依靠ATP水解的能量將這些有毒物質(zhì)排出。在大腸桿菌等革蘭氏陰性菌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種ABC類(lèi)型的藥物外排泵MacAB-TolC，可以將抗生素從胞內(nèi)依次跨過(guò)內(nèi)膜、周質(zhì)腔、外膜轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)菌外。但是，類(lèi)似系統(tǒng)是否存在于革蘭氏陽(yáng)性菌中尚不清楚。
周叢照教授、陳宇星教授課題組利用X-射線(xiàn)晶體學(xué)手段解析了肺炎鏈球菌中ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Spr0694-0695和Spr0693的三維結(jié)構(gòu)，是第一個(gè)革蘭氏陽(yáng)性菌中MacAB-like的藥物外排泵。Spr0694-0695位于細(xì)胞膜上，不同于經(jīng)典的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它具有8次跨膜螺旋以及一個(gè)較大的胞外結(jié)構(gòu)域；而Spr0693六聚體形成納米管狀結(jié)構(gòu)，連接Spr0695與細(xì)胞壁。整合結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)和微生物遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，鑒定了一條從Spr0695到Spr0693的底物轉(zhuǎn)運(yùn)通道，而且發(fā)現(xiàn)Spr0695的跨膜區(qū)與胞外區(qū)之間的一個(gè)alpha螺旋控制了該通道的開(kāi)關(guān)，轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程所需能量由Spr0694水解ATP提供。該工作不僅發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)全新的革蘭氏陽(yáng)性菌ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的組織形式，而且闡明了藥物外排的分子機(jī)理，為抗生素的設(shè)計(jì)和改造提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
中國(guó)科大周叢照教授、陳宇星教授、江永亮副教授為該論文的共同通訊作者。中國(guó)科大博士生楊宏波、特任副研究員侯文韜和博士生程夢(mèng)婷為該論文的共同第一作者。晶體衍射數(shù)據(jù)收集在上海光源完成。
該工作得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委和中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-017-02741-4
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