Nature Communications︱徐冬一研究組發(fā)現(xiàn)調(diào)控DNA修復(fù)途徑選擇的新蛋白復(fù)合物
DNA雙鏈斷裂（Double-Strand Break，DSB）是最致命的DNA損傷之一。錯(cuò)誤的DSB的修復(fù)，會導(dǎo)致基因突變、染色體異位或者產(chǎn)生對細(xì)胞有害的修復(fù)產(chǎn)物。為了避免這些非正常的修復(fù)，細(xì)胞必須在多種互不兼容的修復(fù)途徑中，根據(jù)細(xì)胞所處的細(xì)胞周期和DSB的末端狀態(tài)做出作出正確的選擇。這個(gè)過程稱之為DSB修復(fù)途徑的選擇調(diào)控，對于維護(hù)基因組的穩(wěn)定至關(guān)重要。DSB主要由非同源末端連接（non-homologous end-joining，NHEJ）和同源重組（homologous recombination， HR）進(jìn)行修復(fù)。在細(xì)胞周期中，NHEJ主要發(fā)生在G0/G1和G2期。與NHEJ不同，HR發(fā)生在細(xì)胞周期的S和G2期，是復(fù)制相關(guān)DSBs的主要修復(fù)方式。決定這兩條通路的關(guān)鍵步驟是末端剪切（resection）發(fā)生與否。末端剪切是進(jìn)行HR的必需的過程；發(fā)生剪切的DNA末端，不能被NHEJ核心蛋白KU70/80識別，因此只能進(jìn)行HR。該過程由很多因子調(diào)控。在前期研究中，我們與合作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)53BP1-RIF1和BRCA1-CtIP形成了一個(gè)細(xì)胞周期依賴的調(diào)控環(huán)路，調(diào)控DSB修復(fù)途徑的選擇（Mol Cell，2013）。BRCA1-CtIP促進(jìn)末端剪切，從而促進(jìn)HR；而53BP1-RIF1抑制末端剪切，從而促進(jìn)NHEJ。RIF1下游的蛋白及其作用機(jī)理一直是研究的熱點(diǎn)。直到2015年，有兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)立鑒定出REV7蛋白參與RIF1下游，促進(jìn)NHEJ，但分子機(jī)制并不清楚。我們通過免疫共沉淀和質(zhì)譜分析的手段，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的REV7結(jié)合蛋白，F(xiàn)AM35A和C20orf196。FAM35A含有3個(gè)OB-fold結(jié)構(gòu)域，類似于復(fù)制相關(guān)蛋白RPA1和端粒相關(guān)蛋白POT1，可以結(jié)合單鏈DNA。FAM35A和C20orf196參與了DSB修復(fù)，拮抗了BRCA1依賴的DNA末端剪切（resection），從而促進(jìn)NHEJ。我們推測，F(xiàn)AM35A可能與POT1在端粒保護(hù)中的功能類似，保護(hù)DNA末端。該研究目前于9月25日發(fā)表于Nature Communications雜志。另外，有多個(gè)組也有類似發(fā)現(xiàn)，鑒定或篩選到該蛋白復(fù)合物參與NHEJ（Cell 2018; Nature 2018a; Nature 2018b; Nature 2018c; Nat Cell Biol. 2018; EMBO J. 2018a; EMBO J. 2018b）.
北京大學(xué)生命學(xué)院博士生高勝賢和馮素敏為該論文的并列第一作者，徐冬一研究員和郭榮副研究員為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金委和蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-06407-7
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com