eLife | 宋艷研究組揭示神經(jīng)祖細(xì)胞命運(yùn)鎖定新機(jī)制
2018年9月5日，生命科學(xué)學(xué)院宋艷研究組題為The retromer complex safeguards against neural progenitor-derived tumorigenesis by regulating Notch receptor trafficking的最新研究成果在線發(fā)表于國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊 《eLife》。該研究發(fā)現(xiàn)Retromer復(fù)合體作為“拆彈部隊(duì) (bomb squad) ”將神經(jīng)祖細(xì)胞內(nèi)可能被“引爆”的Notch受體及時(shí)“拆除”并運(yùn)離，從而確保神經(jīng)祖細(xì)胞的命運(yùn)鎖定，防止腦腫瘤的發(fā)生。同期，eLife雜志對(duì)該研究成果進(jìn)行了亮點(diǎn)新聞推送。
單方向 (unidirectional) Notch信號(hào)的正確建立和維持對(duì)于多種干細(xì)胞譜系中的細(xì)胞命運(yùn)決定和穩(wěn)態(tài)調(diào)控都至關(guān)重要。譬如，神經(jīng)干細(xì)胞不對(duì)稱分裂時(shí)會(huì)將Notch負(fù)調(diào)控因子Numb不對(duì)稱分配至未來(lái)神經(jīng)祖細(xì)胞中，進(jìn)而通過(guò)由Numb介導(dǎo)的Notch受體內(nèi)吞來(lái)下調(diào)Notch信號(hào)，建立從神經(jīng)祖細(xì)胞至干細(xì)胞的單方向Notch 信號(hào)。然而，干細(xì)胞譜系內(nèi)防止Notch信號(hào)細(xì)胞自主性 (cell-autonomous) 異位激活的分子調(diào)控機(jī)制還尚不清楚。利用果蠅神經(jīng)干細(xì)胞譜系作為理想模型，宋艷研究組發(fā)現(xiàn)，雖然Numb的不對(duì)稱分配促使神經(jīng)祖細(xì)胞質(zhì)膜上Notch受體的不對(duì)稱內(nèi)吞，卻同時(shí)增加了Notch受體在祖細(xì)胞胞內(nèi)被異位激活的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)遺傳篩選，他們發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體Retromer是化解這一危機(jī)的關(guān)鍵。Retromer復(fù)合體是一個(gè)進(jìn)化上高度保守的內(nèi)體分選 (endocytic sorting) 復(fù)合體，主要介導(dǎo)跨膜蛋白從內(nèi)體 (endosome) 到反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)或質(zhì)膜的逆向囊泡運(yùn)輸。之前的研究表明Retromer復(fù)合體在動(dòng)物體發(fā)育過(guò)程中起著重要作用，而其功能障礙與包括阿爾茨海默癥、帕金森綜合癥等神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的多種人類疾病的發(fā)生息息相關(guān)。
宋艷研究組發(fā)現(xiàn)，Notch受體在內(nèi)吞入神經(jīng)祖細(xì)胞后，由E3泛素連接酶Itch/Su(dx) 介導(dǎo)其多泛素化修飾。高泛素化Notch受體在多囊泡體 (multivesicular bodies; MVBs) 上被分選進(jìn)入ESCRT系統(tǒng)，進(jìn)而在溶酶體被降解。然而，由于神經(jīng)祖細(xì)胞內(nèi)Notch多泛素化修飾效率過(guò)低，部分Notch受體的泛素化水平不足以被ESCRT復(fù)合體識(shí)別并分選進(jìn)入降解途徑。Retromer復(fù)合體作為“拆彈專家”，可以及時(shí)將這些低泛素化Notch受體“拆除”、運(yùn)離，并促使它們進(jìn)入下一個(gè)泛素化-ESCRT-溶酶體途徑，直至被有效降解。當(dāng)Retromer復(fù)合體功能受損，不能被及時(shí)運(yùn)離的低泛素化Notch受體在多囊泡體內(nèi)急劇積累，并以配體依賴性方式被異位激活，導(dǎo)致神經(jīng)祖細(xì)胞命運(yùn)逆轉(zhuǎn)，去分化成為過(guò)度增殖的神經(jīng)干細(xì)胞，最終引起可移植、侵染性強(qiáng)的神經(jīng)祖細(xì)胞衍生腫瘤的發(fā)生。
Retromer復(fù)合體作為“拆彈部隊(duì)”確保神經(jīng)祖細(xì)胞命運(yùn)鎖定
該研究揭示的由Retromer復(fù)合體介導(dǎo)的保護(hù) (safeguard) 機(jī)制可能代表了一種普適規(guī)律。通過(guò)該機(jī)制，潛在有害或有毒的蛋白受體可以被“拆彈部隊(duì)”及時(shí)拆除并運(yùn)離，從而避免不良的后果。重要的是，在包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種人類癌癥中均發(fā)現(xiàn)Retromer 組分表達(dá)量的異常降低。因此，該研究也為解析Retromer復(fù)合體失活與多種人類癌癥相關(guān)性的分子機(jī)制提供了重要的線索。
“拆彈部隊(duì)(Bomb squad)”工作模型
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生黎波（14級(jí)）和PTN項(xiàng)目博士生黃祖賢（ 16級(jí)）是該論文的共同第一作者。生命科學(xué)學(xué)院宋艷研究員是該論文的通訊作者。北大生命科學(xué)學(xué)院本科生高士洪（現(xiàn)為貝勒醫(yī)學(xué)院博士生）、博士生張如蘭（17級(jí)）、李毓龍組博士生孫榮浡和李毓龍研究員參與了該課題的研究。生科院電鏡平臺(tái)為該研究提控了技術(shù)支持和幫助。該研究工作是宋艷研究組繼2017年Developmental Cell封面文章后發(fā)表的又一篇關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞譜系細(xì)胞命運(yùn)鎖定的研究論文，得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心和細(xì)胞增殖與分化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.7554/eLife.38181
eLife 新聞鏈接：https://elifesciences.org/for-the-press/3d24b574/body-s-own-bomb-squad-can-help-protect-against-brain-tumors
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