王義平博士《Cell Metabolism》報(bào)道細(xì)胞代謝調(diào)控線粒體自身生物合成機(jī)制
?線粒體是細(xì)胞內(nèi)一類非常重要的細(xì)胞器，具有獨(dú)立于細(xì)胞核的遺傳物質(zhì)（mtDNA）及相應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯系統(tǒng)。與此同時(shí)，線粒體也是細(xì)胞代謝的重要區(qū)室，因其在能量代謝中的重要作用被稱為“細(xì)胞的能量工廠”。線粒體代謝和生物合成異常在腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、衰老等疾病的進(jìn)程中具有關(guān)鍵的調(diào)控作用。線粒體量在細(xì)胞內(nèi)被動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，并與細(xì)胞的代謝狀態(tài)密切相關(guān)。目前對(duì)細(xì)胞如何感知營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)調(diào)控核編碼線粒體基因的表達(dá)已有較多認(rèn)識(shí)，并鑒定出了以PGC1a和NRF2為代表的多個(gè)核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。線粒體基因組編碼13個(gè)蛋白（均為電子傳遞鏈組分）、2個(gè)核糖體RNA（rRNA）和22個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）。線粒體如何根據(jù)自身代謝狀態(tài)調(diào)控線粒體基因組編碼基因的表達(dá)及相應(yīng)的生物合成過程并未完全清楚。
?線粒體代謝在細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)中處于核心位置，三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化、脂肪酸氧化、核苷酸合成、氨基酸代謝等均發(fā)生于線粒體。因此，線粒體是否可以感知自身代謝通路中特定代謝物的水平進(jìn)而獲知代謝狀態(tài)并相應(yīng)調(diào)控線粒體基因組依賴的生物合成，也就成為了非常有趣的生物學(xué)問題。另一方面，線粒體代謝不僅影響細(xì)胞代謝本身，也會(huì)通過調(diào)控表觀遺傳修飾和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展。因此認(rèn)識(shí)線粒體生物合成的代謝調(diào)控過程具有重要的臨床意義。
?以往的研究提示線粒體生物合成與其代謝狀態(tài)是高度協(xié)調(diào)的。例如，美國(guó)德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯西南醫(yī)學(xué)中心的Ronald A. Butow教授曾在2005的Science雜志報(bào)道，酵母細(xì)胞中三羧酸循環(huán)代謝酶順烏頭酸酶ACO1可結(jié)合線粒體DNA并維持其穩(wěn)定性?。2018年美國(guó)普林斯頓大學(xué)化學(xué)系Joshua D. Rabinowitz教授和紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院Richard Possemato教授分別在Nature和Molecular Cell雜志發(fā)表文章，報(bào)道了絲氨酸分解代謝中的絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2（SHMT2）可通過調(diào)控一碳單位代謝影響線粒體tRNA的甲基化和成熟過程，進(jìn)而影響tRNA在線粒體蛋白翻譯中的功能，調(diào)節(jié)蛋白合成速率?。這些工作充分表明線粒體代謝與其自身生物合成具有密切的相關(guān)性。但是線粒體是否可以主動(dòng)感知自身代謝狀態(tài)進(jìn)而調(diào)節(jié)生物合成速率仍未完全清楚。
?我院青年研究員王義平前期研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞核中調(diào)控線粒體生物合成的代謝感知通路：細(xì)胞通過AMPK能量感受器調(diào)控蛋白精氨酸甲基化酶PRMT6介導(dǎo)的SIRT7甲基化，組蛋白去乙?；窼IRT7被甲基化后活性降低，導(dǎo)致組蛋白H3K18乙?；缴撸M(jìn)而特異性的促進(jìn)細(xì)胞核中編碼線粒體核糖體基因的表達(dá)。在哈佛大學(xué)David Scadden實(shí)驗(yàn)室交流學(xué)習(xí)期間，王義平博士對(duì)線粒體如何感知代謝狀態(tài)調(diào)控生物合成展開了研究。2021年3月25日，相關(guān)工作以“Malic enzyme 2 connects the Krebs cycle intermediate fumarate to mitochondrial biogenesis”為題發(fā)表在Cell Metabolism雜志上。
急性髓性白血?。ˋML）是一類高致死率的血液腫瘤。與正常外周血細(xì)胞相比，AML細(xì)胞具有更多的線粒體且高度依賴線粒體呼吸?。因此AML細(xì)胞是研究線粒體生物合成的絕佳模型。研究團(tuán)隊(duì)首先通過代謝物文庫(kù)篩選發(fā)現(xiàn)，三羧酸循環(huán)代謝中間產(chǎn)物延胡索酸處理細(xì)胞后會(huì)導(dǎo)致AML細(xì)胞線粒體量明顯上升。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)延胡索酸可以在多個(gè)器官中提高線粒體DNA的水平，并提高骨髓細(xì)胞的呼吸速率。進(jìn)一步通過shRNA文庫(kù)篩選轉(zhuǎn)導(dǎo)延胡索酸信號(hào)的蛋白，發(fā)現(xiàn)敲低線粒體代謝酶蘋果酸酶ME2后延胡索酸不能上調(diào)線粒體的量，提示ME2感知并轉(zhuǎn)導(dǎo)延胡索酸信號(hào)。13C標(biāo)記延胡索酸示蹤實(shí)驗(yàn)表明，ME2的催化活力在AML細(xì)胞代謝中功能并不顯著，因此推測(cè)ME2并不主要作為代謝酶而是作為延胡索酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白發(fā)揮作用。進(jìn)一步工作發(fā)現(xiàn)，延胡索酸可促進(jìn)ME2由單體向二聚體轉(zhuǎn)變。ME2二聚體可以結(jié)合并激活線粒體內(nèi)脫氧尿嘧啶三磷酸核苷水解酶（DUT），促進(jìn)嘧啶合成從而上調(diào)mtDNA。另一方面，由于線粒體基因組編碼的蛋白均定位于線粒體內(nèi)膜，在電子傳遞鏈中發(fā)揮功能，因此線粒體核糖體必須通過MRPL45蛋白錨定在線粒體內(nèi)膜以保證蛋白合成后的正確定位?。研究發(fā)現(xiàn)ME2單體可與MRPL45結(jié)合，進(jìn)而阻礙其與線粒體內(nèi)膜的結(jié)合，從而破壞線粒體核糖體的正確組裝和蛋白合成。延胡索酸介導(dǎo)ME2聚合從而解除這種抑制作用，促進(jìn)線粒體蛋白的合成和表達(dá)。進(jìn)一步的研究表明，ME2的延胡索酸結(jié)合位點(diǎn)受精氨酸甲基化修飾。蛋白精氨酸甲基化酶PRMT1可甲基化ME2，抑制ME2對(duì)延胡索酸的識(shí)別和ME2聚合，從而抑制線粒體生物合成。在人源化的AML動(dòng)物（NSG）模型和臨床白血病樣本中實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ME2介導(dǎo)的延胡索酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠維持白血病細(xì)胞的惡性增殖，且在臨床樣本中處于激活狀態(tài)。值得注意的是，在多種實(shí)體瘤細(xì)胞系中也發(fā)現(xiàn)延胡索酸以依賴ME2的方式上調(diào)mtDNA水平。這些證據(jù)充分說(shuō)明延胡索酸介導(dǎo)的線粒體生物合成在白血病等腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用?。干預(yù)延胡索酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能產(chǎn)生新的抑癌靶點(diǎn)和策略。
?王義平博士為該論文的第一作者，哈佛大學(xué)David Scadden教授為通訊作者，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院和附屬腫瘤醫(yī)院為合作單位。項(xiàng)目得到了復(fù)旦大學(xué)雷群英教授的指導(dǎo)和大力支持，中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院副主任醫(yī)師徐雙年博士為項(xiàng)目開展提供了重要支持。項(xiàng)目同時(shí)得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院蔡蓉教授和美國(guó)希望之城國(guó)家醫(yī)療中心Yanzhong Yang教授的幫助。哈佛大學(xué)質(zhì)譜中心、復(fù)旦大學(xué)-上海市重大疾病蛋白質(zhì)組研究專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)公共技術(shù)平臺(tái)為該工作提供了技術(shù)支撐。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.003
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