藍(lán)斐團(tuán)隊(duì)與合作者《Nucleic Acids Research》揭示轉(zhuǎn)錄因子與表觀遺傳因子協(xié)同調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)決定的機(jī)制
?細(xì)胞的命運(yùn)決定受到轉(zhuǎn)錄因子與表觀遺傳因子的協(xié)同調(diào)控，例如胚胎干細(xì)胞的多能性維持，既需要關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的正確結(jié)合（如OCT4, SOX2, NANOG等），又需要對啟動子和增強(qiáng)子活性的精確調(diào)控，兩者密不可分。它們?nèi)绾螀f(xié)同作用是亟需解決的科學(xué)問題?；虻膯幼印⒊壴鰪?qiáng)子和過度活化的增強(qiáng)子上，都會有組蛋白甲基化H3K4me3及附近的H3K4me1的共同存在。那么這兩種甲基化狀態(tài)，到底是不同的甲基化酶催化出了不同的產(chǎn)物，還是由同一種甲基化酶的催化活性/催化時間發(fā)生變化的結(jié)果，也是一個非常值得研究的問題。
?轉(zhuǎn)錄因子BACH1（BTB and CNC homology 1）屬于堿性亮氨酸拉鏈蛋白家族成員，其廣泛存在于哺乳動物各種組織中，參與調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟丹教授的團(tuán)隊(duì)前期在Science Advances上發(fā)表的研究中，發(fā)現(xiàn)BACH1是干細(xì)胞維持自我更新和決定譜系分化的關(guān)鍵調(diào)控因子。以往研究發(fā)現(xiàn)BACH1可以直接在體外讓DNA成環(huán)，但是BACH1是否在體內(nèi)參與調(diào)控染色質(zhì)環(huán)和下游基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)而維持干細(xì)胞多能性還不清楚。
?2021年1月27日，孟丹教授團(tuán)隊(duì)與我院藍(lán)斐研究團(tuán)隊(duì)合作，在Nucleic Acids Research雜志在線發(fā)題為BACH1 recruits NANOG and histone H3 lysine 4 methyltransferase MLL/SET1 complexes to regulate enhancer–promoter activity and maintains pluripotency的表論文，發(fā)現(xiàn)BACH1可以分別直接結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子NANOG和表觀遺傳因子H3K4甲基化酶MLL/SET1復(fù)合物，共同招募它們到染色質(zhì)上（尤其是染色質(zhì)環(huán)的錨點(diǎn)處），調(diào)控基因啟動子和增強(qiáng)子的H3K4me3水平，調(diào)控下游基因（尤其是多能性基因）的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而維持小鼠胚胎干細(xì)胞多能性。
?干細(xì)胞中NANOG和H3K4甲基化酶MLL/SET1復(fù)合物可以相互作用，但敲除BACH1基因會顯著破壞這種相互作用，并且降低它們在染色質(zhì)上（尤其是染色質(zhì)環(huán)的錨點(diǎn)處）的結(jié)合，降低H3K4me3水平，降低增強(qiáng)子活性與下游基因轉(zhuǎn)錄活性。這提示BACH1像橋梁一樣，溝通了NANOG和MLL/SET1復(fù)合物，共同調(diào)控啟動子-增強(qiáng)子活性。
?值得注意的是，BACH1結(jié)合了小鼠胚胎干細(xì)胞中約70%的超級增強(qiáng)子，尤其是多能性調(diào)控基因所在的超級增強(qiáng)子（如Zfp42/Rex1和Lif）。這些超級增強(qiáng)子上有H3K4me1和H3K4me3共存（包括啟動子區(qū)與非啟動子區(qū)）。而敲除BACH1基因后，則會發(fā)生H3K4me3下降和H3K4me1的上升，同時伴隨著MLL/SET1復(fù)合物的結(jié)合強(qiáng)度下降。這提示H3K4me1和H3K4me3的轉(zhuǎn)換，可能是由于同一種甲基化酶的催化活性/催化時間發(fā)生了變化導(dǎo)致的。此外，研究人員也發(fā)現(xiàn)BACH1可以調(diào)控糖酵解和氧化磷酸化的很多基因，而代謝類型的轉(zhuǎn)換也被認(rèn)為是干細(xì)胞命運(yùn)決定的一個重要調(diào)控方式。
?這項(xiàng)研究揭示了BACH1與轉(zhuǎn)錄因子NANOG和表觀遺傳因子MLL/SET1復(fù)合物協(xié)同作用，調(diào)控啟動子-增強(qiáng)子環(huán)的組蛋白修飾與活性，進(jìn)而維持胚胎干細(xì)胞多能性，證實(shí)BACH1在維持胚胎干細(xì)胞多能性和決定干細(xì)胞命運(yùn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究結(jié)果對于干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的基礎(chǔ)理論研究具有重要的科學(xué)意義。?
?牛琮、王司清（生物醫(yī)學(xué)研究院藍(lán)斐組博士生）、郭階雨、魏香香、賈孟萍是論文的共同第一作者，孟丹教授和藍(lán)斐研究員是共同通訊作者。這項(xiàng)研究得到了中科院馬普研究所/北京大學(xué)韓敬東教授及博士生陳釗熊和龔文軒的大力支持；得到了來自國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃項(xiàng)目、面上項(xiàng)目，上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人項(xiàng)目和上海市科委科技創(chuàng)新行動計(jì)劃等基金的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1093/nar/gkab034
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