表觀團(tuán)隊(duì)《Nature》報(bào)道METTL3調(diào)控小鼠胚胎干細(xì)胞異染色質(zhì)形成機(jī)制
?mRNA上的m6A修飾受到了廣泛的關(guān)注，其對(duì)于mRNA的命運(yùn)調(diào)控涉及其生物學(xué)功能的方方面面，包括剪接、轉(zhuǎn)運(yùn)、降解、翻譯等，m6A主要由METTL3/METTL14復(fù)合物催化，目前的研究主要集中在METTL3/METTL14對(duì)于細(xì)胞質(zhì)中mRNA的調(diào)控研究。但是METTL3是否參與以及如何參與調(diào)控染色質(zhì)功能的研究相對(duì)較少。內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Endogenous retrovirus）元件是基因組轉(zhuǎn)座子元件之一，約占小鼠基因組的10%，為了阻止這些轉(zhuǎn)座元件在基因組中四處移動(dòng)造成遺傳突變，細(xì)胞進(jìn)化出了相應(yīng)的表觀遺傳修飾抑制這些轉(zhuǎn)座子的活性。小鼠胚胎干細(xì)胞主要通過H3K9me3和H4K20me3修飾抑制轉(zhuǎn)座子ERV的活性，但是否還有更多的表觀遺傳修飾參與其中的研究相對(duì)較少。?
?2021年1月27日，我院沈宏杰青年研究員和牛津大學(xué)Yang Shi教授合作在Nature雜志在線發(fā)表了METTL3 regulates heterochromatin in mouse embryonic stem cells的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)METTL3通過調(diào)控內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Endogenous retrovirus）IAPEz亞群上的異染色質(zhì)狀態(tài)，進(jìn)而抑制IAPEz元件轉(zhuǎn)錄。
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?研究發(fā)現(xiàn)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在小鼠胚胎干細(xì)胞mESCs染色質(zhì)主要結(jié)合在內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Endogenous retrovirus）IAPEz轉(zhuǎn)座子亞群上。IAPEz轉(zhuǎn)座子主要通過組蛋白H3K9me3和H4K20me3修飾來沉默，H3K9me3主要由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物SETDB1/TRIM28復(fù)合物催化，H4K40me3則主要由SUV420H1/2催化，并且依賴于H3K9me3。METTL3主要通過招募SETDB1/TRIM28復(fù)合物來調(diào)控H3K9me3修飾，同時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)METTL3與SETDB1/TRIM28的相互作用不依賴于METTL3的酶活。
?同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)METTL3結(jié)合IAPEz轉(zhuǎn)座子依賴于METTL3的催化酶活，METTL3的各種酶活突變體都不再結(jié)合染色，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)METTL3催化的IAPEz RNA促進(jìn)了m6A識(shí)別子蛋白YTHDC1結(jié)合染色質(zhì)，同時(shí)YTHDC1反過來促進(jìn)METTL3在染色質(zhì)上的結(jié)合，形成正向feedback。
?研究還討論了YTH蛋白在裂殖酵母和哺乳細(xì)胞中調(diào)控異染色質(zhì)的異同。RNA參與異染色質(zhì)形成的研究主要集中在裂殖酵母中，裂殖酵母細(xì)胞缺少m6A甲基催化酶METTL3同源物，因此YTH同源蛋白Mmi1不識(shí)別m6A修飾，而通過識(shí)別RNA上的DSR序列參與異染色質(zhì)形成。而哺乳細(xì)胞中YTH同源蛋白YTHDC1通過識(shí)別METTL3催化的m6A修飾參與異染色質(zhì)形成。研究同時(shí)還討論了m6A修飾在RNA的5’UTR和3’UTR可能參與不同的調(diào)控作用。
圖注：METTL3調(diào)控異染色質(zhì)的工作模型。（左）哺乳細(xì)胞中METTL3/YTHDC1蛋白招募H3K9me3甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物SETDB1/TRIM28的示意圖。（右）裂殖酵母細(xì)胞中Mmi1蛋白參與調(diào)控異染色質(zhì)形成的示意圖。
?總之，這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)METTL3可以結(jié)合小鼠胚胎干細(xì)胞ERV中的IAPEz轉(zhuǎn)座子，通過招募SETDB1/TRIM28維持IAPEz轉(zhuǎn)座子上的異染色質(zhì)狀態(tài)。
?復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院、上海市醫(yī)學(xué)表觀遺傳學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為論文第一署名單位，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院博士后徐文綺是論文的第一作者，沈宏杰博士和牛津大學(xué)Yang Shi教授為論文的共同通訊作者。該項(xiàng)工作受到復(fù)旦大學(xué)專項(xiàng)資助以及上海市科委，國家自然科學(xué)基金委資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03210-1
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