上海交通大學(xué)高維強(qiáng)、李力組發(fā)現(xiàn)：Di-Ras2——腎癌中一個(gè)連接VHL介導(dǎo)泛素化與MAPK通路的新橋梁
腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）是世界上最常見、最致命的泌尿系惡性腫瘤之一。Ras家族是一類小GTPases，在包括ccRCC在內(nèi)的許多疾病中起著“分子開關(guān)”的作用，是ccRCC的病理驅(qū)動(dòng)因素之一。其中，DIRAS2基因編碼的GTPase與Ras和Rap有60%的同源性，并且在ccRCC中的表達(dá)水平明顯要高于正常腎臟。同時(shí)，von Hippel-Lindau（VHL）是一個(gè)在ccRCC中頻繁丟失或突變的基因，也是ccRCC形成和發(fā)展的最重要基因之一。
上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院高維強(qiáng)，李力課題組于2020年2月25日在Nature旗下腫瘤學(xué)期刊Oncogene上在線發(fā)表了研究成果“Di-Ras2 promotes renal cell carcinoma formation by activating the mitogen-activated protein kinase pathway in the absence of von Hippel–Lindau protein”，并受邀為Nature Research Cancer Community site撰寫評(píng)述“Behind the paper: Di-Ras2, a potential oncogene associated with the crosstalk between VHL-mediated ubiquitination and the MAPK pathway in ccRCC”。該項(xiàng)研究繼續(xù)探索了潛在的癌基因產(chǎn)物Di-Ras2促進(jìn)ccRCC進(jìn)展的分子機(jī)制。研究者發(fā)現(xiàn)Di-Ras2在ccRCC中上調(diào)，在VHL蛋白(pVHL)缺失的情況下，促進(jìn)了人腎癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。進(jìn)一步的機(jī)制探索表明，Di-Ras2通過調(diào)節(jié)下游效應(yīng)分子的磷酸化，激活Ras/MAPK信號(hào)通路，從而促進(jìn)ccRCC的形成。針對(duì)Di-Ras2和pVHL潛在的相互作用機(jī)制，研究者首次報(bào)道了E3泛素連接酶pVHL可以作用于Di-Ras2并促進(jìn)其泛素化和降解，從而抑制Di-Ras2的促腫瘤功能。這些結(jié)果表明Di-Ras2可以在VHL缺陷的條件下促進(jìn)ccRCC的發(fā)生，這為進(jìn)一步研究pVHL與MAPK通路在ccRCC腫瘤發(fā)生中的關(guān)系提供了新的視角。Di-Ras2也可能成為一個(gè)新的腎癌診斷標(biāo)志物和治療的藥物靶點(diǎn)。
饒漢鈺博士生、李雪峰博士是論文的第一作者。高維強(qiáng)教授和李力副研究員是論文的通訊作者。該項(xiàng)研究得到了來自科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委及王寬誠基金會(huì)等資助。該研究也得到了上海市教育委員會(huì)高峰高原學(xué)科建設(shè)計(jì)劃的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-020-1247-y
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