PLOS Biology | 陸劍研究組揭示uORF的適應(yīng)性進(jìn)化以及在果蠅不同發(fā)育階段中的調(diào)控作用
2018年7月21日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《PLOS Biology》以長(zhǎng)文形式在線發(fā)表生命科學(xué)學(xué)院陸劍課題組題為“Genome-wide maps of ribosomal occupancy provide insights into adaptive evolution and regulatory roles of uORFs during Drosophila development ”的研究論文。該論文借助核糖體圖譜技術(shù)揭示了上游開放閱讀框（uORF）的進(jìn)化規(guī)律及其在果蠅不同發(fā)育階段中起到的調(diào)控作用。
位于5’非翻譯區(qū)的上游開放閱讀框（uORF）在真核生物中廣泛存在。uORF可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合蛋白質(zhì)翻譯機(jī)器核糖體來(lái)抑制下游編碼區(qū)（CDS）的翻譯。不少人類疾病都與DNA突變引入新的uORF或者破壞已有的uORF有關(guān)。盡管大多數(shù)引入新uORF的突變都是有害的而且會(huì)在自然選擇作用下從基因組中清除掉，我們?nèi)圆磺宄蚪M中為什么還是有很多比預(yù)期更保守的uORF。
為了解釋這一現(xiàn)象，陸劍課題組借助核糖體圖譜（Ribosome Profiling）和RNA測(cè)序技術(shù)，繪制了果蠅生活周期不同發(fā)育階段的全基因組水平高精度翻譯圖譜。在此基礎(chǔ)上，該課題組發(fā)現(xiàn)果蠅基因組中90%左右的uORF都可以被核糖體翻譯（圖A），uORF結(jié)合核糖體的能力主要跟起始密碼子周圍的Kozak序列的適合程度以及起始密碼子本身的保守性相關(guān)。結(jié)合果蠅群體中核苷酸多態(tài)性的數(shù)據(jù)，研究人員首次證明了在黑腹果蠅中新固定下來(lái)的引入uORF的突變是受到正選擇的（圖B），這一趨勢(shì)在那些能夠結(jié)合核糖體而被翻譯的uORF上更加明顯。
(A) 果蠅基因組中所有uORF在不同發(fā)育階段的翻譯效率；(B) uORF的演化模型。
為了進(jìn)一步探究uORF怎樣建立適應(yīng)性功能，研究人員還從全基因組水平研究了uORF對(duì)CDS翻譯的抑制作用。分析發(fā)現(xiàn)5’非翻譯區(qū)uORF的數(shù)目，uORF的Kozak序列和起始密碼子的保守性是影響uORF對(duì)CDS抑制強(qiáng)弱的主要因素。通過(guò)比較uORF在不同發(fā)育階段的表達(dá)和翻譯情況，研究人員發(fā)現(xiàn)很多uORF在果蠅發(fā)育過(guò)程中是選擇性使用的。uORF的選擇性使用可以通過(guò)兩種機(jī)制來(lái)調(diào)控下游CDS的翻譯：1）通過(guò)可變剪切或者使用不同的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，基因可以表達(dá)具有不同5’非翻譯區(qū)的mRNA，這樣5’非翻譯區(qū)的uORF數(shù)目可能會(huì)增加，從而對(duì)下游CDS有更強(qiáng)的抑制作用，反之亦然；2）5’非翻譯區(qū)序列不發(fā)生改變的情況下，可以通過(guò)改變uORF自身翻譯的強(qiáng)弱來(lái)改變uORF跟下游CDS競(jìng)爭(zhēng)核糖體的能力，也能實(shí)現(xiàn)在發(fā)育過(guò)程中對(duì)CDS翻譯的動(dòng)態(tài)調(diào)控。
本研究揭示了uORF的演化規(guī)律以及uORF如何在發(fā)育過(guò)程中通過(guò)選擇性使用調(diào)控CDS的翻譯，為該領(lǐng)域的研究提供了新思路。同時(shí)該研究產(chǎn)生的全基因組水平高精度的翻譯圖譜也將有助于很多其他相關(guān)的研究。
陸劍研究員為該論文的通訊作者，生科院博士生張宏、竇圣乾是論文的共同第一作者，生科院博士后何峰、羅俊杰、生科院魏麗萍老師也參與了這項(xiàng)工作。該項(xiàng)研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金和北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的大力支持。
本文鏈接：https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2003903
（DOI：10.1371/journal.pbio.2003903）
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