Nature Communications | 陶偉研究組揭示細(xì)胞和心臟衰老中表觀遺傳修飾編程信號通路
2018年7月2日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院細(xì)胞增殖與分化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陶偉課題組在《Nature Communications》雜志上在線發(fā)表了題為"TGF-β signaling alters H4K20me3 status via miR-29 and contributes to cellular senescence and cardiac aging"的研究論文。該研究揭示TGF-β/Smad信號通路能夠通過調(diào)控表觀遺傳修飾H4K20me3的改變，進(jìn)而調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞衰老和心臟老化的分子機(jī)制。
研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老不僅可以誘導(dǎo)組織、器官和個體衰老以及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生，它還可以抑制腫瘤發(fā)生以及促進(jìn)胚胎發(fā)育過程組織的正常形成。在哺乳動物中，關(guān)于體內(nèi)外衰老誘導(dǎo)信號通過何種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來影響表觀遺傳修飾的編程，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和組織器官老化的相關(guān)分子通路機(jī)制，目前并不清楚。
研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠、大鼠和人的原代成纖維細(xì)胞發(fā)生衰老的過程中，組蛋白修飾H4K20me3的總體含量及其主要修飾酶Suv4-20h1/h2的表達(dá)下降。此后，研究人員發(fā)現(xiàn)，miR-29可以通過直接靶定Suv4-20h1/h2的3’ UTR，以抑制它們的表達(dá)，進(jìn)而降低H4K20me3的含量，促進(jìn)衰老的發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β/Smad信號通路通過Smad4依賴的方式參與miR-29的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并促進(jìn)miR-29的表達(dá)。而細(xì)胞所處的高氧生存環(huán)境誘導(dǎo)了TGF-β/Smad通路的激活，進(jìn)而引起miR-29的迅速累積，導(dǎo)致H4K20me3整體含量下降。H4K20me3的缺失又導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)功能缺陷和基因組穩(wěn)定性的維持能力降低，進(jìn)而加速細(xì)胞衰老進(jìn)程。此后，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠的增齡過程心臟功能受損，心肌細(xì)胞發(fā)生衰老，在此過程同時伴隨著TGF-β/miR-29信號通路的活化以及H4K20me3的減少；而且在年老小鼠中，用TGF-β/Smad信號通路的特異性抑制劑阻斷該通路，可以降低心臟中miR-29的表達(dá)，提高H4K20me3的總含量，并緩解心臟功能的損傷程度。該研究不僅揭示了TGF-β/Smad信號通路被環(huán)境壓力激活后能夠通過導(dǎo)致表觀遺傳修飾狀態(tài)的改變，調(diào)控細(xì)胞衰老和心臟老化的分子機(jī)制，并且初步探究發(fā)現(xiàn)通過應(yīng)用靶定該通路的小分子抑制劑使其處于失活狀態(tài)，能夠拮抗個體增齡而引發(fā)的心臟功能紊亂。
2012級博士研究生呂國良和2014級博士研究生管儀婷為該論文的并列第一作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的陶偉教授為該論文的通訊作者。該研究獲得北京大學(xué)生命學(xué)院以及其他院校諸多老師的支持和幫助，在此一并致謝。研究項(xiàng)目獲得了北京大學(xué)細(xì)胞增殖與分化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國家科技部973計(jì)劃以及國家自然科學(xué)基金委等基金的支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-04994-z
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