生命科學技術學院科研團隊通過功能基因組挖掘發(fā)現(xiàn)一種新型羊毛硫抗生素
近日，《德國應用化學國際版》（Angewandte Chemie International Edition）在線發(fā)表了上海交通大學生命科學技術學院鄧子新院士團隊陶美鳳教授課題組的研究成果Functional genome mining reveals a novel class V lanthipeptide containing a D-amino acid introduced by an F420H2-dependent reductase。上海交通大學博士徐敏、張菲為該文章的共同第一作者，陶美鳳教授為通訊作者，該文作者還包括鄧子新教授、林雙君教授和新西蘭奧克蘭大學（University of Auckland） Ghader Bashiri 副教授等。
為了獲得更多的結構復雜、活性好的小分子天然產物，為醫(yī)藥工業(yè)的藥物研發(fā)提供藥物先導分子，陶美鳳課題組開發(fā)了LEXAS平臺技術。LEXAS平臺技術有效地突破現(xiàn)有技術瓶頸，使用表達效率更高、遺傳背景更清晰的超級宿主，擴充了小分子化合物儲備，增加藥物先導物分子數(shù)量。近年來，該團隊基于該平臺技術已產生了多篇學術論文，例如：Appl Environ Microbiol. 2016；Org Lett. 2016；Cell Chem. Biol 2017；Proc Natl Acad Sci U S A. 2017；Front Microbiol. 2018。目前，課題組所在的鄧子新院士團隊正在尋求將該平臺技術進行工業(yè)化應用，為我國醫(yī)藥工業(yè)的源頭創(chuàng)新助力。
羊毛硫肽（lanthipeptide）是由核糖體合成的翻譯后修飾肽類，分子中含有特征性的羊毛硫氨酸橋環(huán)。具有抗菌活性的羊毛硫肽稱為羊毛硫抗生素，其抗菌作用機制獨特，靶標細菌不容易產生抗藥性，是新抗生素藥物研發(fā)的重要方向。本次發(fā)現(xiàn)的羊毛硫肽以LEXAS技術命名為Lexapeptide（雷可肽）。雷可肽具有多種結構修飾，使其獲得對高溫和酸/堿性pH的穩(wěn)定性，對分枝桿菌、芽孢桿菌、多重耐藥金黃色葡萄球菌和腸球菌具有較強的抗菌活性。雷可肽的體外抑菌效果和穩(wěn)定性均優(yōu)于其他羊毛硫抗生素如乳酸鏈球菌素。根據(jù)標準命名法，雷可肽是新類型的羊毛硫肽（V類），本篇論文研究表明雷可肽是V類新型羊毛硫肽的第一個成員。
圖1. 雷可肽(lexapeptide)的發(fā)現(xiàn)和結構表征
a. 通過LEXAS篩選從婁徹氏鏈霉菌Sal35的基因組BAC文庫中鑒定出具有抗菌活性、生產雷可肽的克隆。b. HPLC分析攜帶雷可肽生物合成基因簇的5個BAC克隆的異源表達產物（雷可肽峰用黑色菱形突出顯示,230 nm）。野生型菌株婁徹氏鏈霉菌并不產生雷可肽。 c. 雷可肽的HRMALDI-FTICR質譜。 d. 雷可肽的生物合成基因簇和前體肽(LxmA)中的核心肽序列。 e. 雷可肽中D-Ala和L-Ala的手性分析。 f. 本文確定的雷可肽結構。
陶美鳳課題組長期從事通過基因組挖掘發(fā)現(xiàn)新天然產物的研究、抗生素的代謝調控研究和合成生物學組裝新抗生素研究。該研究工作獲得了國家自然科學基金、科技部國家重點研發(fā)計劃、上海市科委科研計劃等的資助。
全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202008035
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