上海交大董濤團隊在病原細(xì)菌相互作用機制研究方面取得新發(fā)現(xiàn)
近日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點實驗室董濤團隊揭示了細(xì)菌如何應(yīng)對外來攻擊所采用的多種防御策略，闡明了一種獨特的細(xì)菌間“以牙還牙”（Tit-for-tat）的作用機制。相關(guān)研究成果以“Differential cellular response to translocated toxic effectors and physical penetration by the type VI secretion system”為題發(fā)表于Cell Press旗下Cell Reports雜志。上海交通大學(xué)碩士研究生梁小夜、博士研究生裴同同為共同作者，董濤研究員為通訊作者。本文是董濤團隊在前期工作的基礎(chǔ)上(1–3)，通過繼續(xù)深入探討病原細(xì)菌互作機制而取得的新成果，對抑制病原細(xì)菌并開發(fā)新的治療手段有重要價值。
董濤團隊長期研究的是細(xì)菌VI型蛋白分泌系統(tǒng)（T6SS）。它是一種針狀武器，廣泛存在于革蘭氏陰性細(xì)菌中，并能夠?qū)⒍喾N具有不同抗菌活性或細(xì)胞毒性的效應(yīng)蛋白在2毫秒內(nèi)直接注射到受體細(xì)胞內(nèi)。以霍亂弧菌為例，其T6SS能夠在三小時內(nèi)將相鄰的99.9%的大腸桿菌殺死。T6SS細(xì)菌通過合成特異性的免疫蛋白來抑制毒性和實現(xiàn)自我保護。2013年，哈佛大學(xué)的Mekalanos實驗室發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌Pa可以利用其T6SS有效的殺死相鄰的霍亂弧菌Vc，但是不會攻擊失去T6SS活性的Vc，說明Pa能夠感知VcT6SS對其的刺激并作出特異性的反擊(4)。在Pa與VcT6SS+ 和VcT6SS- 的細(xì)菌共存時，只有VcT6SS+會被Pa選擇性的清除，而VcT6SS-能夠與Pa共存。這種現(xiàn)象被稱為Tit-for-tat，或者“以牙還牙”。然而，Pa如何感知VcT6SS的攻擊是領(lǐng)域內(nèi)長期沒有解決的問題。
在本研究中，董濤團隊通過構(gòu)建一系列霍亂弧菌VcT6SS效應(yīng)蛋白活性突變體，并進行相關(guān)的生化實驗及顯微觀察實驗，系統(tǒng)性的比較了銅綠假單胞菌在受到VcT6SS的物理穿刺和不同效應(yīng)蛋白攻擊時作出的響應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)Pa在受到具有磷脂酶活性的效應(yīng)蛋白TseL攻擊后，會迅速激活自身的T6SS并反擊Vc，而T6SS針狀武器本身的穿刺作用以及其他效應(yīng)蛋白則不能夠激活Pa的T6SS。
作者同時發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌和大腸桿菌對針狀武器的穿刺作用以及效應(yīng)蛋白的攻擊會做出不同的響應(yīng)。在受到VcT6SS攻擊后，大腸桿菌能夠利用其多種脅迫應(yīng)激系統(tǒng)抵御T6SS物理性的穿刺以及TseL的毒性作用，但在受到破壞細(xì)胞壁的VgrG3和破壞細(xì)胞膜的VasX效應(yīng)蛋白攻擊時，會被迅速的殺滅。銅綠假單胞菌則利用其脅迫應(yīng)激系統(tǒng)對Vc所有的效應(yīng)蛋白都有較強的防御效果。因此，作者通過對T6SS“以牙還牙”這一特殊現(xiàn)象的研究，一方面揭示了一種新的不依賴于免疫蛋白的保護機制及T6SS分泌多個不同毒性蛋白的必要性，另一方面也表明了菌群競爭對細(xì)菌應(yīng)激脅迫反應(yīng)的作用機制有重要影響。
微生物廣泛存在于多種復(fù)雜環(huán)境。在過去的研究中，領(lǐng)域內(nèi)對于細(xì)菌防御機制的探究往往聚焦于特定的實驗室環(huán)境，例如抗生素的殺菌壓力，忽視了在自然環(huán)境中細(xì)菌如何應(yīng)對其他競爭者的攻擊。 而這些來自于同一生態(tài)位的細(xì)菌間的競爭可能對細(xì)菌的進化起到?jīng)Q定性的作用。這項研究表明，細(xì)菌在進化過程中一方面不斷豐富和強化自身的武器，另一方面也在通過特異性和非特異性的保護機制穩(wěn)固自身的抵御能力。這種持續(xù)的“矛與盾”的軍備競賽對研究和理解細(xì)菌在復(fù)雜菌群中的存活及病原菌的侵染機制是不可或缺的。同時在抗生素耐藥性日趨嚴(yán)重的時代，對微生物廣泛存在的非特異性免疫機制的探索開辟了一類充滿前景的靶標(biāo)。依托相關(guān)研究設(shè)計新型抗菌藥物，或者提高傳統(tǒng)抗生素殺菌效用的抗菌佐劑，對于開發(fā)高效的病原菌治理策略及創(chuàng)新療法具有重要意義。
圖：銅綠假單胞菌與大腸桿菌響應(yīng)T6SS攻擊的非特異性保護機制
該研究獲國家自然科學(xué)基金委(31770082)等多個項目的支持。文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107766
相關(guān)資料：
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2. Hersch SJ, Watanabe N, Stietz MS, Manera K, Kamal F, Burkinshaw B, Lam L, Pun A, Li M, Savchenko A, Dong TG. 2020. Envelope stress responses defend against type six secretion system attacks independently of immunity proteins. Nature Microbiology 5:706–714.
3. Pei T-T, Li H, Liang X, Wang Z-H, Liu G, Wu L-L, Kim H, Xie Z, Yu M, Lin S, Xu P, Dong TG. 2020. Intramolecular chaperone-mediated secretion of an Rhs effector toxin by a type VI secretion system.Nature Communications 11:1865.
4. Basler M, Ho BT, Mekalanos JJ. 2013. Tit-for-tat: type VI secretion system counterattack during bacterial cell-cell interactions. Cell 152:884–894.
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