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2019年1月28日，校友尹長(zhǎng)軍博士領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際合作小組在Nature Medicine雜志發(fā)表了題為“ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E （Apolipoprotein E）是一個(gè)新的補(bǔ)體抑制基因。這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能會(huì)改寫免疫學(xué)教科書理論，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默癥患者的腦組織脈絡(luò)叢中出現(xiàn)了脂質(zhì)沉積，并且該病理學(xué)跟癡呆以及阿爾茨海默癥相關(guān)病理學(xué)標(biāo)志具有緊密的相關(guān)性，與ApoE4基因型也具有正相關(guān)性。就職于慕尼黑大學(xué)醫(yī)學(xué)院的尹長(zhǎng)軍博士為第一作者并和他的合作單位耶拿萊布尼茲研究所的Skerka博士作為論文的共同通訊作者。

阿爾茲海默?。?/span>Alzheimer's disease, AD）在中國(guó)俗稱老年癡呆。其實(shí)翻譯成癡呆并不精確，癡呆是作為一種臨床診斷標(biāo)志，而阿爾茲海默病只是其中最重要的一種發(fā)病機(jī)制。除了阿爾茲海默病之外，還有多種病變可以導(dǎo)致癡呆。

AD可以分為早發(fā)性AD（early-onset AD）和晚發(fā)性AD（later-onset AD）。他們之間的區(qū)別在于，早發(fā)性AD患者一般會(huì)攜帶一些遺傳性致病基因（比如三個(gè)最常見的AD突變是APP基因突變、PSEN1 基因突變和PSEN2基因突變），發(fā)病時(shí)間較早。早發(fā)性AD其實(shí)只占整個(gè)AD中很小的一部分(10%以下)，晚發(fā)性AD才是導(dǎo)致老年癡呆的最主要的原因（80%以上的病人屬于晚發(fā)性AD）。

上面提到的三個(gè)常見的早發(fā)性AD突變，在晚發(fā)性AD上并不常見?，F(xiàn)在一般認(rèn)為晚發(fā)性AD是一個(gè)非常復(fù)雜的一個(gè)疾病，目前對(duì)其知之甚少。過去十年，包括GWAS在內(nèi)大基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)并鑒定了非常多的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，其中最重要和相關(guān)性最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)是ApoE4。除了ApoE4之外， 跟炎癥反應(yīng)有關(guān)的TREM2，以及補(bǔ)體信號(hào)通路相關(guān)的Clusterin （CLU，也叫apolipoprotein J， ApoJ ）和補(bǔ)體蛋白受體 （complement receptor 1， CR1）都有關(guān)系。

尹長(zhǎng)軍博士團(tuán)隊(duì)研究人員通過高脂血癥小鼠模型，發(fā)現(xiàn)老年ApoE 缺失小鼠和老年敲入人ApoE4并且喂高脂飲食小鼠（ApoE4 HFD）都出現(xiàn)脈絡(luò)叢脂質(zhì)沉積。研究人員構(gòu)建了腦組織脈絡(luò)叢脂質(zhì)沉積病理，并且發(fā)現(xiàn)小鼠脈絡(luò)叢脂質(zhì)沉積病理跟高血脂和ApoE4具有相關(guān)性并伴隨的炎癥反應(yīng)。通過mRNA表達(dá)芯片分析，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)叢的干擾素相關(guān)基因（IFN-related genes）表達(dá)升高，并且跟ApoE4基因型有關(guān)。脈絡(luò)叢的干擾素相關(guān)基因表達(dá)跟認(rèn)知障礙是具有負(fù)相關(guān)性的。在老年ApoE 缺失小鼠中，通過功能性抑制實(shí)驗(yàn)（siRNA C5抑制補(bǔ)體系統(tǒng)）證實(shí)，脈絡(luò)叢中的脂質(zhì)沉積觸發(fā)了補(bǔ)體系統(tǒng)的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和炎癥反應(yīng)。老年ApoE 缺失小鼠和老年敲入人ApoE4并且喂高脂飲食小鼠（ApoE4 HFD）都出現(xiàn)脈絡(luò)叢脂質(zhì)沉積，但是ApoE4 HFD顯示更少的補(bǔ)體蛋白沉積。體內(nèi)結(jié)果暗示ApoE可能抑制補(bǔ)體激活。通過體外實(shí)驗(yàn)鑒定了其作用機(jī)理，即ApoE通過高親和力結(jié)合補(bǔ)體蛋白C1q來抑制補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典補(bǔ)體信號(hào)通路。

研究人員還通過Proximity Ligation Assay 技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了C1q-ApoE復(fù)合物存在于人脈絡(luò)叢組織存在于典型阿爾茨海默癥病灶里，而且還存在于動(dòng)脈粥樣硬化的血管中。不僅如此，這些復(fù)合物與阿爾茨海默癥或動(dòng)脈粥樣硬化的程度呈正相關(guān)。

此后，研究人員使用了小干擾RNA 進(jìn)行靶向治療患病小鼠。結(jié)果證實(shí)，C5 siRNA可以減少小鼠脈絡(luò)叢炎癥，減少AD炎癥，減少動(dòng)脈粥樣硬化。相信該發(fā)現(xiàn)勢(shì)必為阿爾茨海默癥帶來新型治療靶點(diǎn)，該研究進(jìn)展勢(shì)必為動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默癥以及其他相關(guān)慢性炎癥的治療戰(zhàn)略提供新的理論及數(shù)據(jù)支持。

尹長(zhǎng)軍博士于2003年來我校生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院學(xué)習(xí)，2009年獲得生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)碩士學(xué)位，后在弗里德里希-席勒大學(xué)大學(xué)醫(yī)院的血管醫(yī)學(xué)研究所和德國(guó)耶拿的萊布尼茨衰老研究所-弗里茨利普曼研究所（FLI）攻讀博士，2013年獲得免疫學(xué)博士學(xué)位，到IPEK研究所進(jìn)行博士后培訓(xùn)。2015年，作為獨(dú)立PI擔(dān)任德國(guó)慕尼黑大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管預(yù)防研究所（IPEK研究所）課題組組長(zhǎng)（group leader）和項(xiàng)目負(fù)責(zé)人（PI），主要研究目標(biāo)是確定外周血管疾病與腦神經(jīng)退行性疾?。磩?dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨海默?。┑南嗷プ饔茫@得從德國(guó)研究基金會(huì)（DFG）資助，用于研究老年高脂血癥小鼠的腦免疫損傷。尹長(zhǎng)軍博士先后在Nature Communications、Frontiers in Immunology、Frontiers Research Topics、Immunity、BIO-PROTOCOL等雜志發(fā)表論文11篇。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-018-0336-8