倪挺團隊發(fā)現(xiàn)基因內(nèi)含子保留參與細胞衰老調(diào)控的新機制
2020年12月4日，衰老研究領(lǐng)域的國際知名期刊《衰老細胞》（Aging Cell）在線發(fā)表了倪挺團隊題為“Prevalent intron retention fine‐tunes gene expression and contributes to cellular senescence”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)在多個細胞衰老體系中大量基因的成熟轉(zhuǎn)錄本存在內(nèi)含子保留現(xiàn)象，進而篩選并驗證了剪接因子U2AF1的表達水平下調(diào)使靶基因CPNE1的內(nèi)含子保留水平上升，并通過RNA降解引起蛋白水平下降，從而導致細胞衰老相關(guān)表型。
細胞衰老是個體衰老的原因之一，也是一種重要的抑癌機制，因此理解細胞衰老的分子調(diào)控機制具有重要的基礎(chǔ)研究和醫(yī)學價值。真核生物的基因絕大部分都由外顯子和內(nèi)含子組成，在基因轉(zhuǎn)錄出前體信使RNA并成熟的過程中，內(nèi)含子通常被切除，而側(cè)翼外顯子則拼接在一起。但在特殊情況下，這些內(nèi)含子不被切除（即內(nèi)含子保留），從而帶來意向不到的生物學效應。內(nèi)含子保留是動物中知之甚少的可變剪接形式，其在基因組上的廣泛性和參與生理病理過程的重要性也常常被低估。之前的研究發(fā)現(xiàn)細胞及組織衰老中出現(xiàn)內(nèi)含子保留的動態(tài)變化，但這些動態(tài)變化的內(nèi)含子保留對細胞衰老表型的影響仍不清楚。
本研究通過系統(tǒng)分析多個人源復制性細胞衰老模型的RNA-seq數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)882個在細胞衰老中呈持續(xù)上調(diào)或持續(xù)下調(diào)的內(nèi)含子保留事件，并且內(nèi)含子保留水平與基因的穩(wěn)態(tài)表達量呈負相關(guān)。整合多種類型的數(shù)據(jù)進行分析鎖定剪接因子U2AF1，并且敲低該基因可引起轉(zhuǎn)錄組層面的內(nèi)含子保留改變和細胞衰老表型。U2AF1敲低誘導的內(nèi)含子保留水平亦與相應基因穩(wěn)態(tài)表達量呈顯著負相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)U2AF1可直接結(jié)合在下游靶基因CPNE1的內(nèi)含子與外顯子交接處來調(diào)控該基因的內(nèi)含子保留，并進而誘發(fā)細胞衰老相關(guān)表型。這一調(diào)控規(guī)律在不同年齡的人皮膚成纖維細胞衰老模型中還得到了實驗驗證。
這一研究通過“干濕結(jié)合”實驗方法揭示了細胞衰老過程中內(nèi)含子保留變化及其調(diào)控規(guī)律，為理解細胞衰老及衰老相關(guān)疾病的調(diào)控機制提供了新的視角，也為細胞衰老及個體衰老表型的干預提供了潛在新靶點。
剪接因子U2AF1介導的內(nèi)含子保留調(diào)控細胞衰老的模式圖
復旦大學生命科學學院及人類表型組研究院倪挺課題組博士生姚鈞（生命科學學院）、丁冬（人類表型組研究院）為本文共同第一作者，倪挺教授和生命科學學院魏剛博士為論文共同通訊作者。紐約大學醫(yī)學院鐘華教授在生物統(tǒng)計方面亦給予了重要指導。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃課題及國家自然科學基金等項目支持。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13276
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