基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/生物醫(yī)學(xué)研究院文波課題組解析核基質(zhì)蛋白HNRNPU對(duì)染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的調(diào)控作用
真核生物細(xì)胞核內(nèi)長度為2-3米的DNA如何折疊在直徑僅為數(shù)微米的細(xì)胞核中，并有序地調(diào)控基因組的功能？盡管經(jīng)歷了多年的研究，但這目前依然是生命科學(xué)中尚未解決的重要科學(xué)問題之一。近年來基于高通量染色體構(gòu)象捕捉技術(shù)（如Hi-C等）的研究顯示：染色體可被折疊為隔間（Compartment）、拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域（Topologically Associating Domains, TAD）和染色質(zhì)環(huán)（Chromatin Loop）等不同層級(jí)的高級(jí)結(jié)構(gòu)。已有的研究顯示CTCF、Rad21等結(jié)構(gòu)蛋白對(duì)于TAD的邊界形成具有重要的作用，但尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)不同層級(jí)染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)具有全局性調(diào)控作用的生物大分子。
復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和生物醫(yī)學(xué)研究院雙聘PI文波研究員課題組在核基質(zhì)蛋白對(duì)染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的全局性調(diào)控作用研究方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)研究成果于12月22日以《核基質(zhì)蛋白HNRNPU在小鼠肝細(xì)胞中維持3D基因組全局結(jié)構(gòu)》（The nuclear matrix protein HNRNPU maintains 3D genome architecture globally in mouse hepatocytes）為題，在線發(fā)表于《基因組研究》（Genome Research）。
課題組研究人員用核型維持完整的小鼠肝臟細(xì)胞作為細(xì)胞模型，通過Hi-C、DamID、ChIP-seq、RNA-seq等高通量測(cè)序技術(shù)結(jié)合光學(xué)顯微鏡及電鏡技術(shù)，系統(tǒng)研究了核基質(zhì)蛋白HNRNPU對(duì)三維基因組結(jié)構(gòu)（3D genome）的調(diào)控功能。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)HNRNPU的表達(dá)降低以后，染色質(zhì)和核纖層之間的相互作用，即核纖層關(guān)聯(lián)域（Lamina-associated domains，LADs）發(fā)生了巨大的變化，致使16.6%的基因組由非LADs轉(zhuǎn)變?yōu)長ADs區(qū)域，電鏡結(jié)果也表明染色質(zhì)向核邊緣重分布。同時(shí)發(fā)現(xiàn)有7.5%的基因組發(fā)生了Compartment的類型轉(zhuǎn)變，Compartment和TAD內(nèi)部及其之間的長距離相互作用也發(fā)生了顯著變化。此外，46%的TAD邊界強(qiáng)度及58%的染色質(zhì)環(huán)強(qiáng)度也隨之降低。進(jìn)而，ChIP-seq實(shí)驗(yàn)表明HNRNPU主要結(jié)合在活性染色質(zhì)區(qū)域，而且80%的結(jié)合位置與CTCF或者RAD21相互重疊。該項(xiàng)研究系統(tǒng)解析了HNRNPU對(duì)染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的全局調(diào)控功能，并暗示核基質(zhì)對(duì)3D基因組的普遍性組織作用，為揭示高級(jí)結(jié)構(gòu)染色質(zhì)形成及維持的分子機(jī)制提供了新依據(jù)。
文波研究員為本文通訊作者，博士生范輝和呂品為共同第一作者，霍香如、王千鳳等同學(xué)協(xié)助完成。本研究還得到復(fù)旦大學(xué)劉赟、湯其群、張鋒，上海師范大學(xué)鄭小琪、Emory University吳浩等課題組的協(xié)助。項(xiàng)目受到了科技部重大科學(xué)研究計(jì)劃（2015CB943000）、國家自然科學(xué)基金（31371296）經(jīng)費(fèi)的支持。
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