Genome Research | 魏麗萍研究組建立嵌合突變定量模型發(fā)現(xiàn)早期卵裂突變率高
合子后嵌合突變是指發(fā)育自單個合子的多細(xì)胞個體中部分細(xì)胞攜帶的突變，可能來自個體發(fā)育過程中引入的突變，更可能反映突變過程的初始狀態(tài)，其中一些嵌合突變可能引起疾病表型。與常見的雜合變異相比，嵌合突變的等位基因比例（allele fraction，AF）將偏離50%，而且不同AF的嵌合突變可能影響該突變傳遞后代概率、疾病外顯率等。由于嵌合突變的發(fā)生頻率較低及檢測技術(shù)的局限性，國際上對嵌合突變在人類基因組中發(fā)生規(guī)律的研究多停留在定性的層面。2018年6月6日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室魏麗萍教授課題組在國際著名基因組學(xué)期刊Genome Research雜志上在線發(fā)表了題為“A model for postzygotic mosaicisms quantifies the allele fraction drift, mutation rate, and contribution to de novo mutations”的研究論文，構(gòu)建了闡述嵌合突變分布普適性規(guī)律的定量理論模型，刻畫了嵌合突變AF分布及發(fā)生頻率，并計算發(fā)現(xiàn)人受精卵早期卵裂中具有更高的單堿基突變率。
合子后嵌合突變的定量理論模型
（A）嵌合突變的等位基因比例（AF）漂變模型 （B）考慮嵌合突變產(chǎn)生積累與AF漂變構(gòu)建理論AF分布 （C）模型擬合實(shí)際數(shù)據(jù)中的AF分布 （D）基于合子后單堿基嵌合突變（pSNM）與新發(fā)（de novo）突變估計得到的每次分裂單堿基突變率 （E）使用較高的早期卵裂突變率估計得到10%的子代新發(fā)突變源于父母中前3次卵裂產(chǎn)生的嵌合突變 （F）篩查并排除父母中AF>θ的相應(yīng)嵌合突變可以使子代新發(fā)突變的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低至θ/40 – θ/2.5
本課題組長期致力于嵌合突變的遺傳學(xué)研究，于2017年在2600多家孤獨(dú)癥全外顯子測序數(shù)據(jù)中（Dou et al., 2017）、于2018年在正常人的多組織樣本全基因組測序數(shù)據(jù)中（Huang et al., 2018）分別鑒定并驗(yàn)證了基因組水平的合子后單堿基嵌合突變。
基于以上研究成果，本研究通過模擬Galton-Watson分支過程來定量研究嵌合突變在卵裂細(xì)胞增殖過程中的AF漂變，結(jié)合卵裂過程中嵌合突變發(fā)生的初始AF和相對數(shù)量比例來構(gòu)建理論AF分布，并闡述父母嵌合突變和子代新發(fā)突變（de novo）之間的定量聯(lián)系。通過本研究建立的模型擬合實(shí)際數(shù)據(jù)計算發(fā)現(xiàn)，人受精卵早期卵裂中每次分裂單堿基突變率約3.7×10-10個每次分裂每單倍體堿基，第一次卵裂的突變率則顯著更高（約8×10-10個每次分裂每單倍體堿基）。研究同時發(fā)現(xiàn)早期卵裂每次分裂突變率高于基于新發(fā)突變計算得到的平均每次分裂突變率（男性中約4.2-5.1×10-11個每次分裂每單倍體堿基，女性中約0.8-2.4×10-10個每次分裂每單倍體堿基）?；谀Ｐ湍M結(jié)果，課題組推論10%的子代新發(fā)突變源于父母中前3次卵裂產(chǎn)生的嵌合突變，并表明篩查父母嵌合突變可以更精確地評估子代新發(fā)突變的復(fù)發(fā)風(fēng)險。該研究中建立的嵌合突變定量理論模型，將極大促進(jìn)對嵌合突變的定量研究，并且可以為遺傳咨詢等臨床應(yīng)用提供重要的理論支持。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室魏麗萍教授和2009級博士畢業(yè)生、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后黃岳博士為論文的共同通訊作者。2013級博士生葉永鑫和2011級博士畢業(yè)生、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后竇巖梅博士為該論文并列第一作者。2013級博士生楊曉旭和北京生命科學(xué)研究所王盛為文章共同作者。研究得到了蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、北京大學(xué)“臨床醫(yī)院合作專項”、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金資金支持。
原文鏈接：https://genome.cshlp.org/content/early/2018/06/06/gr.230003.117
相關(guān)參考文獻(xiàn)：
Dou, Y., Yang, X., Li, Z., Wang, S., Zhang, Z., Ye, A.Y., Yan, L., Yang, C., Wu, Q., Li, J., Zhao, B., Huang, A.Y., Wei, L. (2017). Post-zygotic single-nucleotide mosaicisms contribute to the etiology of autism spectrum disorder and autistic traits and the origin of mutations. Human Mutation 38, 1002–1013.
Huang, A.Y., Yang, X., Wang, S., Zheng, X., Wu, Q., Ye, A.Y., and Wei, L. (2018). Distinctive types of postzygotic single-nucleotide mosaicisms in healthy individuals revealed by genome-wide profiling of multiple organs. PLoS Genetics 14, e1007395.
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