生物醫(yī)學(xué)研究院溫文玉課題組揭示HECT型泛素連接酶 Itch的酶活性調(diào)控機(jī)制
Nedd4家族E3泛素連接酶是HECT型泛素連接酶中最大的一個家族，它們是細(xì)胞生長、增殖的重要調(diào)節(jié)蛋白，其酶活性的失調(diào)與許多癌癥和疾病密切相關(guān)。Nedd4家族成員由于分子內(nèi)相互作用而使其自身的酶活性受到抑制，但整個家族成員的酶活性調(diào)控機(jī)制尚不清楚。溫文玉課題組利用X射線晶體學(xué)及NMR方法解析了該家族成員Itch的自抑制結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步揭示了其活性調(diào)控及激活機(jī)制。此項(xiàng)工作于7月26日在線發(fā)表在EMBO reports雜志上，?？怠⑸綕闪趾完愋菫楸疚墓餐谝蛔髡?，溫文玉研究員為通訊作者。
研究工作發(fā)現(xiàn)Itch的WW2結(jié)構(gòu)域及隨后的一段Linker（L，連接區(qū)）直接結(jié)合在HECT結(jié)構(gòu)域上，并通過變構(gòu)效應(yīng)抑制E2-E3的泛素轉(zhuǎn)移過程。結(jié)合接頭蛋白（如Ndfip1）或者JNK1介導(dǎo)的PRR區(qū)域磷酸化可以激活I(lǐng)tch，這兩種激活方式都依賴于結(jié)合WW2從而釋放出HECT結(jié)構(gòu)域。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，異常激活的Itch會引起神經(jīng)發(fā)育過程中大腦皮層神經(jīng)元遷移缺陷。
同期，約翰霍普金斯大學(xué)的Philip A. Cole教授課題組在Mol Cell上發(fā)表文章，揭示了Nedd4家族另一成員WWP2的自抑制結(jié)構(gòu)，與該Itch自抑制結(jié)構(gòu)非常相似。不同的是，Philip A. Cole課題組強(qiáng)調(diào)了基于Linker的活性調(diào)控及激活機(jī)理，而溫文玉課題組則探討了Nedd4家族保守的WW結(jié)構(gòu)域?qū)τ贖ECT的調(diào)節(jié)，兩種機(jī)制相互補(bǔ)充。這項(xiàng)工作為理解Nedd4家族的活性調(diào)控機(jī)理，以及Nedd4家族成員失調(diào)相關(guān)疾病的藥物設(shè)計提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。該研究得到了國家973計劃及國家自然科學(xué)基金的支持。
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