我院溫文玉課題組 揭示蛋白相變調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)決定因子定位的分子機(jī)制
細(xì)胞極性對(duì)于細(xì)胞的分化、發(fā)育與功能發(fā)揮起著舉足輕重的作用，其破壞與腫瘤生成及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。細(xì)胞極性建立的共性，是一些極性蛋白復(fù)合物被特異地招募到指定膜區(qū)域，并發(fā)生顯著的局部聚集，然而具體機(jī)制仍未闡明。2月21日，《自然·通訊》（Nature Communications）雜志在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員溫文玉課題組題為《果蠅神經(jīng)干細(xì)胞不對(duì)稱分裂時(shí)Numb/Pon復(fù)合物的相變調(diào)控其底部聚集》（"Basal condensation of Numb and Pon complex via phase transition during Drosophila neuroblast asymmetric division"）的科研論文。該論文報(bào)道了蛋白質(zhì)的相變調(diào)控了細(xì)胞命運(yùn)決定因子極性聚集進(jìn)而促使神經(jīng)干細(xì)胞分化。
蛋白質(zhì)的相變調(diào)控了細(xì)胞命運(yùn)決定因子極性聚集進(jìn)而促使神經(jīng)干細(xì)胞分化
在果蠅神經(jīng)干細(xì)胞（neuroblast，NB）發(fā)生不對(duì)稱分裂時(shí)，命運(yùn)決定因子及其銜接蛋白復(fù)合物（如Numb/Pon復(fù)合物）在底端皮層形成新月狀聚集體，進(jìn)而不對(duì)稱分離到底部子細(xì)胞中，并促使其分化產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞。新月聚集體僅發(fā)生在分裂期，分裂結(jié)束這些蛋白又均勻分布至整個(gè)質(zhì)膜或胞質(zhì)中。
該研究發(fā)現(xiàn)，Numb的PTB結(jié)構(gòu)域以一種非典型的模式特異性識(shí)別Pon中的重復(fù)模序，這種多位點(diǎn)結(jié)合誘導(dǎo)該復(fù)合物發(fā)生液-液相變（liquid-liquid phase transition, LLPT）分離，在體外和細(xì)胞中能夠自發(fā)組裝形成致密的無膜液相結(jié)構(gòu)。而這種相變液滴可以被Numb PTB的競爭多肽破壞并去組裝。在這些分相的液滴中，Numb/Pon復(fù)合物高度濃縮，但同時(shí)又與周圍溶液中低濃度的Numb/Pon蛋白存在快速的動(dòng)態(tài)交換，這一現(xiàn)象與在體數(shù)據(jù)高度吻合。
研究人員進(jìn)一步證明Pon作用于Numb-Notch信號(hào)通路上游以促進(jìn)NB的分化，而對(duì)Numb/Pon復(fù)合物相變過程的干擾將破壞果蠅神經(jīng)干細(xì)胞不對(duì)稱分裂時(shí)Numb的底部定位過程，并影響其不對(duì)稱分離和對(duì)Notch信號(hào)通路的抑制，最終形成腫瘤樣NB增生。
本研究不僅揭示了Numb/Pon復(fù)合物調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞不對(duì)稱分裂的分子機(jī)制，也提示相變可能廣泛地應(yīng)用于細(xì)胞極化過程，即這種蛋白相互作用引起的相變可能是調(diào)控極性蛋白復(fù)合物在特定膜區(qū)域異位濃縮的一個(gè)普遍機(jī)理，這也為理解腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移機(jī)制提供了一個(gè)新的視角。
復(fù)旦大學(xué)博士生山澤林和涂雨婷，以及新加坡國立大學(xué)Ying Yang為論文共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院兼職教授溫文玉和新加坡國立大學(xué)淡馬錫生命科學(xué)研究院教授Yu Cai為論文的共同通訊作者。該研究還得到了香港科技大學(xué)教授張明杰、南開大學(xué)教授龍加福的大力支持，以及國家重大科學(xué)研究計(jì)劃和國家自然科學(xué)基金的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-03077-3
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