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9月22日《核酸研究》（Nucleic Acids Research）（IF: 9.112）在線發(fā)表了我校農(nóng)業(yè)微生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室何璟教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于藥物抗性機(jī)制方面的最新研究成果。論文以“Characterization of a novel DNA glycosylase from?S. sahachiroi?involved in the reduction and repair of azinomycin B induced DNA damage”（一種新型DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶在抗腫瘤藥物azinomycin B誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)中的作用機(jī)制）為題，報(bào)道了一個(gè)新型的DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶Orf1，具有獨(dú)特的DNA結(jié)合及修復(fù)能力，能夠幫助產(chǎn)生菌抵御自身所產(chǎn)抗生素的毒性。論文通訊作者是何璟教授，博士生王珊為論文第一作者。
據(jù)悉，抗腫瘤抗生素azinomycin B是一種雜合的聚酮-非核糖體肽類天然產(chǎn)物，它通過誘導(dǎo)雙鏈DNA的大溝形成共價(jià)鏈間交聯(lián)來發(fā)揮抗腫瘤活性。初期毒性實(shí)驗(yàn)和早期臨床研究證明其在納摩爾的水平上就具有較強(qiáng)的活性。因此，對(duì)azinomycin B生物合成的深入研究，在開發(fā)新型抗腫瘤化學(xué)治療劑方面有著十分重大的意義。何璟老師團(tuán)隊(duì)通過異位表達(dá)和基因敲除實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)位于azinomycin B生物合成基因簇右邊界上的orf1基因是azinomycin B合成所必不可少的。在敏感菌株中進(jìn)行Orf1的異源表達(dá)，使得宿主對(duì)azinomycin B的抗性明顯增強(qiáng)，表明這是一個(gè)新型的藥物抗性蛋白。體外EMSA實(shí)驗(yàn)顯示Orf1對(duì)正常DNA的結(jié)合沒有序列的選擇性，但是可以專一性地識(shí)別并結(jié)合azinomycin B加合過的DNA。體外研究發(fā)現(xiàn)Orf1不僅可以通過蛋白-DNA的相互作用保護(hù)靶標(biāo)位點(diǎn)，還可以修復(fù)azinomycin B介導(dǎo)的DNA交聯(lián)損傷。它是一種新型的DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶，可以特異性地切割azinomycin B修飾的核苷堿基，產(chǎn)生大量的無堿基（AP）位點(diǎn)，誘導(dǎo)堿基切除修復(fù)（BER）途徑的發(fā)生。
生物信息學(xué)分析表明Orf1屬于HTH_42超家族。該家族成員都是功能未知的保守性細(xì)菌蛋白，并且在病原菌以及抗生素產(chǎn)生菌中分布較為廣泛。Orf1是HTH_42超家族中第一個(gè)生物功能得到鑒定的成員，也是第一例在雙烷基化試劑自抗性機(jī)制中發(fā)揮抗性功能的DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶，拓展了堿基切除修復(fù)途徑在微生物次級(jí)代謝中的應(yīng)用，同時(shí)也為HTH_42超家族其他成員的生物學(xué)研究提供了新的視角。
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