偏翅唐松草中高活性抗腫瘤的雙芐基異喹啉生物堿作用機(jī)制初探
臨床上已有手術(shù)切除、放療、化療及先進(jìn)的免疫療法等用于治療腫瘤疾病。但與免疫療法相比，化學(xué)小分子或先導(dǎo)化合物因其成本低、穿透力好、不具免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，仍然是一種有前景的抗腫瘤方法。天然生物堿一直是抗腫瘤藥的豐富來(lái)源，其結(jié)構(gòu)多樣且易于修飾，通常具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。例如，長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康（CPT-11）等。
近期，云南大學(xué)化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院天然藥物研究與應(yīng)用轉(zhuǎn)化中心羅曉東團(tuán)隊(duì)2018級(jí)碩士研究生朱顏燕等，通過(guò)活性導(dǎo)向篩選發(fā)現(xiàn)從偏翅唐松草（Thalictrum delavayi）中分離得到的雙芐基異喹啉生物堿Neothalfine顯示出對(duì)多株腫瘤細(xì)胞系的廣譜活性，尤其是人結(jié)直腸癌細(xì)胞株（SW620），IC50（5.9 nM）與臨床上應(yīng)用廣泛的抗腫瘤藥多西他賽（IC50 4.7 nM）接近，比CPT-11（IC50 5.1μM）高出近1000倍。進(jìn)一步研究表明，Neothalfine可通過(guò)引起細(xì)胞周期阻滯在G2/M期來(lái)抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。隨后的非靶向代謝組學(xué)研究、線粒體膜電位和caspase-3/7活性檢測(cè)證實(shí)Neothalfine可通過(guò)引起線粒體功能障礙，觸發(fā)內(nèi)在凋亡途徑從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，在濃度為3.5 nM時(shí)，Neothalfine即可明顯抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞克隆球形成，其功效是CPT-11的近1000倍。綜上，Neothalfine可以作為抗腫瘤小分子候選藥物進(jìn)行進(jìn)一步地開(kāi)發(fā)。相關(guān)研究以“Neothalfine, a potent natural anti-tumor agent against metastatic colorectal cancer and its primary mechanism”為題發(fā)表在“Bioorganic & Medicinal Chemistry”上（https://doi.org/10.1016/j.bmc.2020.115849）。
本項(xiàng)工作得到了第二次青藏高原綜合科學(xué)考察（STEP）（2019QZKK0502），國(guó)家自然科學(xué)基金（U1802281、31770388）和云南省重大科技計(jì)劃（2019ZF003、2019FY003004）的資助。
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