【科研動(dòng)態(tài)】《自然·通訊》發(fā)表生命學(xué)院劉劍峰團(tuán)隊(duì)揭示GPCR多聚體激活機(jī)制的研究成果
（通訊員 孫倩）G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 參與多種重要的生理過(guò)程，其活性的精確調(diào)控對(duì)于維持生命穩(wěn)態(tài)尤為重要。目前市面上超過(guò)50%的藥物是以GPCR為作用靶點(diǎn)研發(fā)出來(lái)的。6月24日，《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表了生命學(xué)院劉劍峰教授團(tuán)隊(duì)和法國(guó)Pin JP教授團(tuán)隊(duì)的合作研究成果：發(fā)現(xiàn)了重要神經(jīng)遞質(zhì)GPCR，γ-氨基丁酸B型受體（GABAB受體），跨膜結(jié)構(gòu)域在激活過(guò)程中的動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化規(guī)律，首次展示了GPCR多聚體不同亞基之間跨膜區(qū)的相互作用界面，為更好的理解GPCR二聚體和寡聚體內(nèi)部的別構(gòu)效應(yīng)提供了重要信息，對(duì)以GABAB 受體為藥物靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供了新的思路。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，GPCR通過(guò)形成二聚體和多聚體調(diào)控細(xì)胞的生理功能。2015年，劉劍峰研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了另一類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)受體，代謝型谷氨酸受體mGluR2二聚體跨膜區(qū)（TM）在激活過(guò)程中的構(gòu)象變化規(guī)律（相互作用界面由非激活時(shí)不同亞基間TM4和TM5相互接觸，在配體激活受體之后通過(guò)旋轉(zhuǎn)重排成TM6之間相互接觸），研究成果發(fā)表在《自然·化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）上。2019年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者Kobilka教授團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)表的通過(guò)冷凍電鏡解析的代謝型谷氨酸受體結(jié)構(gòu)的文章證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。
GABAB受體是藥物及酒精成癮和多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如Rett綜合征和癲癇性腦炎的潛在藥物靶點(diǎn)。GABAB受體由兩個(gè)同源亞基GB1和GB2組成異源二聚體，相鄰異源二聚體通過(guò)GB1亞基形成穩(wěn)定存在的異源多聚體。研究發(fā)現(xiàn)，受體在激活過(guò)程中，異源二聚體內(nèi)部GB1-GB2作用界面由靜息態(tài)TM5轉(zhuǎn)向激活態(tài)TM6，激活態(tài)界面的鎖定使得受體具有組成型活性。在GABAB受體異源多聚體中，一個(gè)GB1亞基通過(guò)兩個(gè)不同的作用界面分別與相鄰兩個(gè)GB1亞基相連。靜息狀態(tài)下，相鄰GB1亞基之間作用界面分別為T(mén)M4和TM6，受體在激活過(guò)程中，靜息態(tài)TM4界面轉(zhuǎn)動(dòng)形成TM4/TM5界面，而TM6界面轉(zhuǎn)動(dòng)形成TM1/TM7界面。此外，對(duì)于位于GB2亞基TM6的天然致病突變S695I進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)該突變體的二聚體和寡聚體跨膜區(qū)界面處于激活態(tài)，這一現(xiàn)象為解釋該突變的致病機(jī)理提供了理論基礎(chǔ)。
圖：GABAB 受體跨膜區(qū)在非激活(a, 左邊)和激活狀態(tài)下（b，右邊）的俯視圖
此項(xiàng)工作由生命學(xué)院教育部分子生物物理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，科技部感知生物技術(shù)國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室的博士生薛禮、孫倩、趙菡、蓋思雨和碩士生何倩文在導(dǎo)師劉劍峰教授和法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心功能基因研究所Rondard P教授的共同指導(dǎo)下完成的。該研究得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“GPCR結(jié)構(gòu)解析、配體發(fā)現(xiàn)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究”、國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際合作重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家外專(zhuān)局“高端外國(guó)專(zhuān)家項(xiàng)目”和教育部111引智計(jì)劃的支持。
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